ファルマシア
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54 巻 , 2 号
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目次
  • 2018 年 54 巻 2 号 p. 102-103
    発行日: 2018年
    公開日: 2018/02/01
    ジャーナル フリー
    ミニ特集:ゲノム編集360度
    ミニ特集にあたって:科学者でなくとも,世界中でゲノム編集がホットなことは知っているに違いない.何しろ,今までの成功確率の低かった遺伝子操作から格段に進化し,タイプライターで遺伝子配列を打ち生むように簡単になったと言われている.米国では2人のグループが特許争いを繰り広げている.かたや,映画ジュラシックパークに感動したフェン・ジャン,かたや,モデル張りの美人コンビのジェニファー・ダウドナとエマニュエル・シャルパンティエ.また,世界に負けまいとする日本の科学者の奮闘も見逃せない.ゲノム編集を活用した細胞,食物,動物の作製にとどまらず,治療への可能性も見え始めた.一方で社会的な影響は考える必要がある.本特集号では,ゲノム編集を360度楽しみ,考えていただきたい.
    表紙の説明:『薬種抄』の人参図 人参は『神農本草経』の上品収載薬で,古来,霊薬として貴ばれた.表紙の図は,『薬種抄』の冒頭に掲載された人参の図と解説の一部.掲示品は平安時代の成蓮房兼意が撰し,保元元年(1156)に書写され,京都の醍醐寺遍智院に伝来したもの.人参の部分は中国宋代の『重広補注神農本草幷図』(1092)からの引用とされ,同書は既に失われたため,『薬種抄』の図は現存最古の人参図として貴重である.武田科学振興財団杏雨書屋所蔵.重要文化財.
グラビア
オピニオン
  • 山本 卓
    2018 年 54 巻 2 号 p. 101
    発行日: 2018年
    公開日: 2018/02/01
    ジャーナル フリー
    ゲノム編集は、人工のDNA切断酵素を利用して標的遺伝子に改変を加えることが可能なバイオテクノロジーである。特に、2012年に開発されたCRISPR-Cas9は、簡便かつ高効率なシステムであり、ゲノム編集は全てのライフサイエンス研究者の技術になったと言っても過言ではない。ゲノム編集の医学・薬学分野での期待が大きいことは言うまでもなく、創薬のための疾患のモデル細胞やモデルほ乳動物(マウス、ラットやマーモセット)の作製や体細胞の治療にゲノム編集を利用する研究が予想以上のスピードで進んでいる
Editor's Eye
ベランダ
  • 陰山 卓哉, 木下 正行, 塩見 幸雄, 谷 直樹, 羽田野 泰彦, 渡邉 昭彦
    2018 年 54 巻 2 号 p. 111-117
    発行日: 2018年
    公開日: 2018/02/01
    ジャーナル フリー
    前回の座談会では,産学のデスバレイをつなぐ役割を担うアーリー・アクセラレーターの方に,アカデミアシーズの実用化・事業化に向けて,アカデミアシーズの課題,アーリー・アクセラレーターのハンズオン事例等,議論いただいた(本誌53-12ベランダ).今回の座談会では,AMED,製薬企業の事業開発,創薬ベンチャー,TLOの方に,同じく,アカデミアシーズの実用化・事業化に向けて,アカデミアシーズの課題,さらには,多くのプレイヤーが揃ってエコシステムが生まれるためにやるべきこと,政府の支援策について討論いただいた.
ミニ特集 セミナー
ミニ特集 最前線
  • 濡木 理
    2018 年 54 巻 2 号 p. 123-127
    発行日: 2018年
    公開日: 2018/02/01
    ジャーナル フリー
    2012年,細菌の獲得免疫機構に働くCRISPR-Casタンパク質が,ガイドRNA(crRNA, tracrRNA)を用いて真核細胞や個体のゲノムを配列特異的に切断し,細胞本来の修復機構を利用して,遺伝子のノックアウトやノックインを行うゲノム編集技術が開発された.しかしながら, CRISPR-Casには,1.分子量が大きくウイルスベクターに載せることが困難,2.CRISPR-Casは標的配列の下流にある2~7塩基からなるPAM配列を厳密に認識しており,Casをゲノム編集に用いる適用制限となっている,3.非特異的切断によるOff targetの問題など,現時点では医療応用に用いることは事実上不可能である.我々は,5生物種由来の大小様々なCas9について,ガイドRNA,標的DNAの4者複合体の結晶構造を1.7-2.5Åの高分解能で発表し,ガイドRNA依存的なDNA切断機構やPAM配列の認識機構を明らかにした.また,立体構造に基づいて,PAM配列認識特異性を変えることに成功し,ゲノム編集ツールとしての適用範囲を拡張することに成功した.
ミニ特集 話題
ミニ特集 話題
ミニ特集 話題
最前線
  • 礒濱 洋一郎, 堀江 一郎
    2018 年 54 巻 2 号 p. 139-143
    発行日: 2018年
    公開日: 2018/02/01
    ジャーナル フリー
    現在の我が国の医療において,ほとんどの医師が治療手段の一つとして漢方薬(エキス製剤)を用いている.その中には,腹部外科手術後のイレウスの予防のための大建中湯や,化学療法剤による副作用対策に用いられる牛車腎気丸など,古典的な使用法とは明らかに異なるものも多い.現代の医療において用いられている漢方薬の中には,西洋薬にはない優れた効果を発揮したり,医療経済学的なアドバンテージが認められたりしたために,広く用いられるようになったものも多い.漢方薬がその永い歴史の中で,先人達の知恵を集約した優れた医薬品であることを考えると,上述の例のように,現代医療の中で新たな適用を見出され,医師と患者の双方にとって有益なものとして利用されるようになることは不思議ではない.しかし,このような漢方薬の新たな適用は,漢方薬の使用法に関する指南書たる「傷寒論」や「金匱要略」といった古典的書物に記載されているはずはない.従って,現代の医療において,漢方薬をさらに効果的かつ安全に用いていくためには,その作用機序の科学的な解明が不可欠である.
    近年,脳外科領域では,頭部外傷などに伴って生じる慢性硬膜下血腫の患者に対する五苓散の使用が飛躍的に増加している.五苓散の古典的な適応は,「水毒証」の改善であり,口渇,尿不利,下痢および嘔吐などに用いられていることを考えると,慢性硬膜下血腫への使用は,現代医療における新たな使用法であると言える.実際,五苓散の投与によって血腫が消失したとの症例報告や1),外科的に血腫を摘出した後に五苓散を投与すると有意な再発防止に繋がるとの報告もなされている2).慢性硬膜下血腫に対する従来の治療方針は,外科的に血腫を摘出することが基本であり,薬物治療を考える場合は,脳圧降下のために浸透圧利尿薬をはじめとする利尿薬を用いるとともに,副腎皮質ステロイド薬により炎症反応に対処するのが一般的である.五苓散の慢性硬膜下血腫に対する有効性を考えるためには,本方剤がこれらの西洋医学的な薬物治療に相当する薬理作用プロファイルをもつか否かを検証すべきであろう.近年,著者らは,五苓散などの利水薬すなわち水分代謝調節作用をもつ漢方薬の作用が,水チャネルとして知られるアクアポリン(AQP)と密接に関係していることを見出し,この関係をさらに詳細に明らかにするための基礎薬理学的研究を展開している.本稿では,本方剤のAQP機能あるいは発現調節を介した水輸送抑制作用,抗炎症作用および血管新生抑制作用について紹介したい.
話題
医療の現場から
FYI(用語解説)
  • 三谷 幸之介
    2018 年 54 巻 2 号 p. 150_1
    発行日: 2018年
    公開日: 2018/02/01
    ジャーナル フリー
    CRISPRなどの人工制限酵素が,本来の標的DNA配列以外の類似配列を認識して切断することによって生じるDNA変異のこと.それによって予期せぬ遺伝子に変異が入り,基礎研究では得られるデータに影響が出る可能性が,また臨床応用では細胞のがん化などに結びつく危険性が問題とされている.通常,オフターゲット部位は,対象生物のゲノム上で標的DNA配列と3〜4塩基のミスマッチを持つ配列をコンピューターで同定するが,実際に細胞内で生じる部位を反映していないとの報告もある.ゲノム編集を行った細胞でこれらのオフターゲット変異部位について集中的にシークエンシングして,変異が入っている頻度を決定する.
  • 三谷 幸之介
    2018 年 54 巻 2 号 p. 150_2
    発行日: 2018年
    公開日: 2018/02/01
    ジャーナル フリー
    ガイドRNAのこと.CRISPRの系において,Cas9やCpf1タンパク質を染色体上の標的DNA配列に導くRNAのことであり,CRISPRのDNA配列特異性を決める.元来,SpCas9のgRNAは約20塩基の標的DNA配列を認識するcrRNA(CRISPR RNA)とCas9への結合の足場となるtracrRNA(trans-activating crRNA)の2種のRNA分子からなる.しかし,簡便性の面からそれらを結合して1つにしたsgRNA(single guide RNA)が用いられる場合が多い.一方,Cpf1の場合にはcrRNAのみでgRNAとして機能する.
  • 南野 研人
    2018 年 54 巻 2 号 p. 150_3
    発行日: 2018年
    公開日: 2018/02/01
    ジャーナル フリー
    ゲノム編集とは,特定のゲノム領域を切断するヌクレアーゼを用いる遺伝子改変技術である.ゲノム編集では,標的とする塩基配列を含むゲノム領域をヌクレアーゼで切断することで,DNAの修復機構による切断箇所の修復を誘導する.切断箇所の修復時に,塩基の挿入もしくは欠失,または相同組み換えが生じることがあるため,これらを利用して標的遺伝子のノックアウト,目的の遺伝子の導入等を行う.また,1塩基単位でDNAの塩基配列を変更する技術およびRNAの塩基配列を変更する技術が開発され,文字通りゲノムの塩基配列等を任意に編集可能な技術になりつつある.
  • 南野 研人
    2018 年 54 巻 2 号 p. 150_4
    発行日: 2018年
    公開日: 2018/02/01
    ジャーナル フリー
    CRISPR-Cas9は,細菌等の原核生物の感染防御システムとして進化した獲得免疫系を利用したゲノム編集技術である.clustered regularly interspaced short palindromic repeats-CRISPR associated protein 9(CRISPR-Cas9)では,標的の塩基配列と相補的な塩基配列(約20塩基長)およびCRISPR等に由来する塩基配列を含むガイドRNA(gRNA)と,RNA依存性ヌクレアーゼであるCas9タンパク質とを使用する.他のゲノム編集技術では,標的の塩基配列に結合するタンパク質を標的ごとに設計する必要がある.一方,CRISPR-Cas9は,標的の塩基配列に相補的な塩基配列を変更すればよいため,設計に手間がかからず簡便に使用できるというメリットがある.
最終回 在宅医療推進における薬剤師のかかわり
最終回 製剤化のサイエンス
医療現場につながる基礎科学
留学体験記 世界の薬学現場から
創薬研究から製品化へのマネジメント・モデル
トピックス
  • 太田 浩一朗
    2018 年 54 巻 2 号 p. 163
    発行日: 2018年
    公開日: 2018/02/01
    ジャーナル フリー
    Waihoensene (1)は1997年,Weaversらによりマキ科の常緑低木樹Podocarpus totara var waihoensisから単離された四環性ジテルペンである(図1).1はトリキナン(トリシクロペンタノイドの総称)にシクロヘキサンが縮環した歪んだ骨格上に四連続した第四級炭素を含む特異な構造を有する.これまでに本骨格を有する天然物の全合成は報告されておらず,極めて挑戦的な合成標的である.2011年Leeらは,分子内の適切な位置にジアゾ基を有するアレンから生じるビラジカル中間体であるトリメチレンメタン(trimethylenemethane:TMM)ジイルを経るタンデム環化反応によりトリキナンが得られることを見いだした.今回彼らは,予めシクロヘキサンを有する基質に本反応を適用し,(±)-1の全合成を達成したので,以下に紹介する.
    なお,本稿は下記の文献に基づいて,その研究成果を紹介するものである.
    1) Clarke D. B. et al., Tetrahedron Lett., 38, 4297-4300(1997).
    2) Kang T. et al., J. Am. Chem. Soc., 133, 18050-18053(2011).
    3) Lee H. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 56, 8254-8257(2017).
  • 髙橋 昌志
    2018 年 54 巻 2 号 p. 164
    発行日: 2018年
    公開日: 2018/02/01
    ジャーナル フリー
    脂溶性は,医薬品の探索研究において極めて重要なパラメーターの1つである.脂溶性の向上は,活性向上に有利に働く一方で,薬物動態(PK)や毒性プロファイルの悪化を引き起こしやすく,多くのメディシナルケミストがこのジレンマに悩まされている.今回Mandalらは,lipophilic ligand efficiency(LLE)を構造活性相関(structure-activity relationship:SAR)解析の指標として利用した構造変換による効果的な脂溶性の低減に成功したので,本稿で紹介する.
    なお,本稿は下記の文献に基づいて,その研究成果を紹介するものである.
    1) Mandal M. et al., J. Med. Chem., 60, 3851-3865(2017).
    2) Lesson P. D. et al., Nat. Rev. Drug. Disc., 6, 881-890(2007).
    3) Brown E. et al., Nature, 529, 336-343(2016).
  • 原 康雅
    2018 年 54 巻 2 号 p. 165
    発行日: 2018年
    公開日: 2018/02/01
    ジャーナル フリー
    世界保健機関(WHO)は,2015年に1,040万人が結核にかかり,うち180万人が死亡していると推計しており,結核は世界的な死亡原因の上位に入る.日本の患者数は戦後減少したが,毎年約1.8万人が新たに発症している.薬剤耐性結核菌は大きな問題であり,近年最も強力な第一選択薬であるisoniazid(isonicotinic acid hydrazide:INH)とrifampicin(RFP)に耐性を示す多剤耐性結核が増加しており,それらを克服する新たな抗結核薬が求められている.今回,SongらはINHとRFPに耐性を示す結核菌に対して有効な新規マクロライド化合物を発見したので紹介する.
    なお,本稿は下記の文献に基づいて,その研究成果を紹介するものである.
    1) Song L. et al., J. Am. Chem. Soc., 139, 7974-7981(2017).
    2) Esmaeel Q. et al., MicrobiologyOpen, 5, 512-526(2016).
  • 古板 恭子
    2018 年 54 巻 2 号 p. 166
    発行日: 2018年
    公開日: 2018/02/01
    ジャーナル フリー
    効率的に薬剤を改変するには,ターゲットのタンパク質と薬剤との複合体の立体構造が不可欠である.近年注目されているfragment-based drug discovery(FBDD)では,ターゲットに結合するフラグメントを改変してリード化合物を創出するが,ここでターゲットとフラグメントとの複合体の立体構造が必要となる.しかしながら,フラグメントは分子量300以下と小型であるため,ターゲットとの親和性が低く,複合体の立体構造決定にX線結晶構造解析法が利用できないことも多い.溶液NMR法は弱い分子間相互作用の検出に優れ,低親和性複合体の立体構造決定に有力な手法であるが,溶液NMR法による立体構造決定は数か月単位の長い時間がかかるという問題がある.最近,核磁気共鳴分子置換法(nuclear magnetic resonance molecular replacement:NMR2)という構造決定法を利用した,高速な低親和性タンパク質-リガンド複合体の結合部位の立体構造決定が報告されたので紹介する.
    なお,本稿は下記の文献に基づいて,その研究成果を紹介するものである.
    1) Wälti M. A. et al., Angew. Chemie-Int. Ed., 56, 5208-5211(2017).
    2) Orts J. et al., J. Am. Chem. Soc., 138, 4393-4400(2016).
    3) Würz J. M. et al., Arch. Biochem. Biophys., 628, 24-32(2017).
  • 西條 琢真
    2018 年 54 巻 2 号 p. 167
    発行日: 2018年
    公開日: 2018/02/01
    ジャーナル フリー
    パーキンソン病は進行性の神経変性疾患であり,黒質緻密部のドパミン神経の減少により生じる.黒質緻密部から入力を受けている線条体でドパミンが欠乏することにより,線条体からの投射神経の活性に異常が生じ,振戦,筋固縮,寡動等の運動機能障害が起こる.さらに,パーキンソン病患者には嗅覚や触覚,侵害受容,固有受容の変化といった感覚機能障害も見られるが,これらの感覚機能障害に至る具体的な神経回路機構は大部分が不明である.しかし,線条体は大脳皮質の運動,感覚どちらの領域からも軸索の投射を受けていることから,ドパミンの欠乏は運動機能だけでなく,感覚機能にも影響すると考えられる.本稿では,パーキンソン病モデルマウスを用いたドパミンの神経回路依存的な触覚調節機能に関するKetzefらの研究を紹介する.
    なお,本稿は下記の文献に基づいて,その研究成果を紹介するものである.
    1) Dauer W., Przedborski S., Neuron, 39, 889-909(2003).
    2) Conte A. et al., Nat. Rev. Neurol.,9, 687-697(2013).
    3) Ketzef M. et al., Neuron, 94, 855-865(2017).
  • 田頭 秀章
    2018 年 54 巻 2 号 p. 168
    発行日: 2018年
    公開日: 2018/02/01
    ジャーナル フリー
    ミトコンドリアは,ATPの産生,アポトーシスの誘導,活性酸素の生成および細胞内Ca2+の貯蔵・制御など,細胞の生死に関わる多彩な機能を有している.なかでも,心筋は常にATPを大量に消費し,心機能を維持していることから,心筋ミトコンドリアの機能恒常性の維持は心機能を維持する上で重要であると考えられている.ミトコンドリア内のCa2+濃度は,Ca2+流入系とCa2+排出系のCa2+輸送体の輸送バランスによって制御されている.ミトコンドリアのCa2+流入系は,主にミトコンドリアCa2+ユニポーター(MCU)が関与し,また,Ca2+排出系はミトコンドリアNa+/Ca2+交換輸送体(NCLX)が重要な役割を果たす.近年,Ca2+流入系に関与するMCUの遺伝子欠損マウスの心機能特性が報告され,MCUが心筋虚血/再灌流障害で重要な役割を有することが示された.しかしながら,心筋ミトコンドリアCa2+シグナルの生理学的役割および心疾患病態形成における役割については研究情報が乏しい状況である.本稿では,NCLXの心筋特異的な各種遺伝子改変マウスを用いた,心筋NCLXを介した心筋ミトコンドリアCa2+シグナルの生理学的・病態生理学的役割に関するLuongoらの報告を紹介する.
    なお,本稿は下記の文献に基づいて,その研究成果を紹介するものである.
    1) Pan X. et al., Nat. Cell. Biol., 15, 1464-1472(2013).
    2) Kwong J. Q. et al., Cell. Rep., 12, 15-22(2015).
    3) Luongo T. S. et al., Nature, 545, 93-97(2017).
  • 吉岡 弘毅
    2018 年 54 巻 2 号 p. 169
    発行日: 2018年
    公開日: 2018/02/01
    ジャーナル フリー
    約24時間を1周期として変動するリズムを概日リズムといい,体内時計によって調整されている.概日リズムは生体の恒常性維持に必須であり,ほとんどの生物に存在している.また,睡眠や摂食のタイミングをはじめとしてホルモン分泌や細胞の再生などの生命活動イベントに関わる.最近では,概日リズムのかく乱と様々な疾患との関連性も示唆されている.概日リズムの分子機構には複数の時計遺伝子が関わっており,その中でも重要なコアとなる遺伝子が存在している.体内時計の刻みを促進する因子として brain and muscle Arnt-like(Bmal),circadian locomoter output cycles kaput(Clock)の2つの遺伝子群が,また抑制する因子としてCryptochrome(Cry)とPeriod(Per)の2つの遺伝子群が主に知られており,遺伝子発現のネガティブフィードバックループが提唱されている.これらは視床下部の視交叉上核で作り出され,光や食事等で我々の体内時計を約24時間へと同調させる.
    マンガン(Mn)はエネルギー代謝,神経系などの生理機能に重要な役割を担っているが,過剰摂取によって神経毒性が引き起こされる.また,重篤になると,パーキンソン病(Parkinson’s disease:PD)と類似した症状を発症する.その症状は日内変動を示し,概日リズムのかく乱が観察されることが知られている.最近の報告で,Mn曝露によって,概日リズムのパターンが変化することが明らかとなったが,時計遺伝子の発現変動とMn曝露との直接的な関連性は明らかとなっていなかった.
    本稿では,Mnを反復投与すると,Mnの毒性が発現しやすい視床下部と肝臓において,時計遺伝子の発現量の有意な減少を引き起こすことを発見したLiらの報告を紹介する.
    なお,本稿は下記の文献に基づいて,その研究成果を紹介するものである.
    1) Takahashi J. S. et al., Nat. Rev. Genet., 9,764-775(2008).
    2) Bouabid S. et al., Neuroscience, 331, 13-23(2016).
    3) Li H. et al., NeuroToxicology, 62, 39-45(2017).
  • 角山 香織
    2018 年 54 巻 2 号 p. 170
    発行日: 2018年
    公開日: 2018/02/01
    ジャーナル フリー
    SGLT2阻害薬(SGLT2i)は,腎尿細管における尿糖の再吸収を阻害し,グルコースの尿中排泄を増加させることで血糖降下作用を示す糖尿病治療薬である.発売後早期に,尿路・性器感染症や重症低血糖,脱水,脳梗塞などの重篤な副作用が報告され,日本糖尿病学会から「SGLT2阻害薬の適正使用に関するRecommendation」が公表されたこともあり,慎重に使用されている.
    一方,2型糖尿病患者を対象としたエンパグリフロジンを用いた大規模臨床試験の結果が発表され,心血管系イベント抑制効果や腎保護作用が示されるなど,2型糖尿病におけるSGLT2iの多面的効果に関するエビデンスが集積しつつある.これらのエビデンスから,1型糖尿病に対するSGLT2iの有用性に期待が寄せられており,実際,1型糖尿病への適応拡大に向けた国際共同臨床試験も実施されている.そこで本稿では,最近報告された1型糖尿病を対象としたSGLT2iの有効性と安全性について系統的レビューとメタ解析の結果を紹介する.
    なお,本稿は下記の文献に基づいて,その研究成果を紹介するものである.
    1) Zinman B. et al., N. Engl. J. Med., 373, 2117-2128(2015).
    2) Wanner C. et al., N. Engl. J. Med., 375, 323-334(2016).
    3) Chen J. et al., Sci. Rep., online 9 Mar. 2017, 7:44128, doi:10.1038/srep44128.
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学術誌お知らせ
談話室
  • 浅野 修一郎
    2018 年 54 巻 2 号 p. 181_1
    発行日: 2018年
    公開日: 2018/02/01
    ジャーナル フリー
    数年前であったであろうか.どこかの市町村の依頼で生活習慣病と脳の病気の講演をしたことがある.対象となった方々は,概ね50代以降の方々で,ごく一部に20代・30代の方がいた.その方々に,現在のメタボリック症候群に関しては,40代・50代を対象にした研究から導かれたものであり,60代以降の方々には簡単に外挿できるものではないことを伝えた.さらに70代では,BMIが男性25台,女性24くらいの方が死亡率は低いことも伝えた.そして,加齢により徐々に運動能力が低下するため,筋力低下の状況を把握しようと,椅子を利用して座って立つ動作を10回繰り返して何秒かかるかを測定することも行った.このとき20代の平均が約10秒であることを,施行後に伝えたが,膝が悪そうな方々には,膝に負担がかかるので遠慮していただいて行ってみると,意外にも70代と思われる方々もほぼ15秒程度でこなしていた.このとき思ったのは,このような講演会に来るレベルの人は,それなりの運動能力があるから訪れることができるので,実際にもっと運動能力の低下している人は,このような講演会には来ないと思った.
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