ファルマシア
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54 巻, 10 号
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目次／表紙の説明
  • 目次／表紙の説明
    2018 年 54 巻 10 号 p. 926-927
    発行日: 2018年
    公開日: 2018/10/01
    DOIhttps://doi.org/10.14894/faruawpsj.54.10_926
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    表紙の説明：『本草綱目啓蒙図譜』の黄連　明の『本草綱目』は江戸時代の本草学に大きな影響を与えた．小野蘭山が『本草綱目』を講義し，門弟が編集した『本草綱目啓蒙』は博物誌として好評を博したが，図がなかったため，図録として1849〜1850年に井口望之編，服部雪斎・阪本純沢画の『本草綱目啓蒙図譜』が刊行された(山草部のみ)．表紙はその黄連の部分．日本産の黄連はキンポウゲ科のCoptis japonica．主要成分はアルカロイドのベルベリン．古来，和漢の要薬として用いられてきた．武田科学振興財団杏雨書屋所蔵
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オピニオン
Editor's Eye
研究室から
最前線
最前線
  • 核酸医薬品の開発動向
    井上 貴雄
    2018 年 54 巻 10 号 p. 943-947
    発行日: 2018年
    公開日: 2018/10/01
    DOIhttps://doi.org/10.14894/faruawpsj.54.10_943
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    アンチセンス、siRNAに代表される核酸医薬品は、これまで治療が難しかった難治性疾患/遺伝性疾患に対する新しいモダリティとして注目を集めている。現在、製薬業界では創薬ターゲットの枯渇が大きな問題となっているが、核酸医薬品は従来の低分子医薬品や抗体医薬品では標的にできなかった「RNA」 をターゲットにできる点が大きな特色である。本稿では、脚光を浴びる核酸医薬品の基本的性質、作用機序、開発動向を概説すると共に、品質・安全性評価の観点から核酸医薬品に特有の考慮事項を紹介する。
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セミナー
セミナー
話題
わだい
FYI（用語解説）
  • 架橋型核酸
    井上 貴雄
    2018 年 54 巻 10 号 p. 966_1
    発行日: 2018年
    公開日: 2018/10/01
    DOIhttps://doi.org/10.14894/faruawpsj.54.10_966_1
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    核酸の糖部をメチレン基等で架橋した修飾型人工核酸．大阪大学の今西武，小比賀聡らにより開発された糖部2’位酸素原子と4’位炭素原子をメチレン基で架橋した2’,4’-BNA(2’,4’-bridged nucleic acid)，別名LNA(locked nucleic acid)が最初の例である．通常，核酸はRNA型(N型)とDNA型(S型)の両方の立体配座をとることができるが，糖部の2’位と4’位を化学的に架橋することにより，厳密にRNA型(N型)に固定することができる．核酸のコンフォメーションの固定化により，標的RNAとの二本鎖形成時の結合親和性が顕著に向上し，また，架橋部分の立体効果によりリン酸ジエステル結合へのヌクレアーゼのアクセスが阻害されることから，ヌクレアーゼ耐性も付与される．
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  • スプライシング制御型アンチセンス
    井上 貴雄
    2018 年 54 巻 10 号 p. 966_2
    発行日: 2018年
    公開日: 2018/10/01
    DOIhttps://doi.org/10.14894/faruawpsj.54.10_966_2
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    スプライシング制御型アンチセンスはmRNA前駆体(pre-mRNA)に結合し，スプライシング因子とpre-mRNAの結合を阻害する一本鎖オリゴ核酸である．スプライシングを促進あるいは抑制するスプライシング因子を立体的に阻害することより，mRNAに取り込まれるエクソンを選別することが可能となり，これによりコドンの読み枠を正常化し，機能的なタンパク質を新たに発現させる．特定のエクソンがmRNAに取り込まれることを阻害するエクソンスキップ療法と，特定のエクソンをmRNAに取り込ませるエクソンインクルージョン療法が知られており，それぞれに対するスライシング制御型アンチセンスとして，Exondys 51®(一般名：eteplirsen)ならびにSpinraza®(一般名：nusinersen)が承認されている．
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  • 生体直交型反応(bioorthogonal reactions)
    平井 剛
    2018 年 54 巻 10 号 p. 966_3
    発行日: 2018年
    公開日: 2018/10/01
    DOIhttps://doi.org/10.14894/faruawpsj.54.10_966_3
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    生体直交型反応(bioorthogonal reactions)とは，生体分子が持つ官能基とは反応しない官能基同士が，生理的条件下で選択的に結合形成する反応を指す．代表的な生体直交型反応は，アルキンとアジド間で起こるヒュスゲン環化付加反応である．例えば，タンパク質に組み込んだアルキンと，アジド基を有する蛍光団などの機能性分子は，本反応で選択的に連結することが可能である．アルキンやアジドはコンパクトであり，タンパク質に組み込んでも毒性が出にくいことから，生体分子へのこれら官能基の様々な導入法が開発されている．生体直交型反応の効率を上げるには，生体に影響を与えやすい金属触媒や，反応性の高い比較的不安定な官能基を利用する必要があるため，生体直交性を担保できる化学反応の開発は依然として重要な課題である．
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  • 「食」の三次機能
    藤井 比佐子
    2018 年 54 巻 10 号 p. 966_4
    発行日: 2018年
    公開日: 2018/10/01
    DOIhttps://doi.org/10.14894/faruawpsj.54.10_966_4
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    「食」の機能は，一次機能(生命維持のための栄養面での働き：栄養機能)，二次機能(味や香り，食感などが含まれており，食事を楽しもうという味覚・感覚面での働き：感覚機能)，三次機能(生体の生理機能の変調を修復する働き：生体調節機能)に分類される．近年，特に疾病・老化予防の立場から，免疫力を高めたり，高血圧や肥満，糖尿病などに対する疾病予防機能や，疲労回復機能，活性酸素の生成を抑制して老化を防止する機能など，「食」の三次機能が注目されている．
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承認薬の一覧
  • 平成30年7月承認分
    新薬紹介委員会
    2018 年 54 巻 10 号 p. 967
    発行日: 2018年
    公開日: 2018/10/01
    DOIhttps://doi.org/10.14894/faruawpsj.54.10_967
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    本稿では厚生労働省が新たに承認した新有効成分含有など新規性の高い医薬品について，資料として掲載します．表1は，当該医薬品について販売名，申請会社名，薬効分類を一覧としました．
    本稿は，厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課より各都道府県薬務主管課あてに通知される“新医薬品として承認された医薬品について”等を基に作成しています．今回は，平成30年7月2日付分の情報より引用掲載しています．また，次号以降の「承認薬インフォメーション」欄で一般名，有効成分または本質および化学構造，効能・効果などを表示するとともに，「新薬のプロフィル」欄において詳しく解説しますので，そちらも併せて参照して下さい．
    なお，当該医薬品に関する詳細な情報は，医薬品医療機器総合機構のホームページ→「医療用医薬品」→「医療用医薬品　情報検索」(http://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuSearch/)より検索できます．
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承認薬インフォメーション
  • 平成30年1月承認分
    新薬紹介委員会
    2018 年 54 巻 10 号 p. 968-973
    発行日: 2018年
    公開日: 2018/10/01
    DOIhttps://doi.org/10.14894/faruawpsj.54.10_968
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    本稿では既に「承認薬の一覧」に掲載された新有効成分含有医薬品など新規性の高い医薬品について，各販売会社から提供していただいた情報を一般名，市販製剤名，販売会社名，有効成分または本質および化学構造，効能・効果を一覧として掲載しています．
    今回は，54巻4号「承認薬の一覧」に掲載した当該医薬品について，表解しています．
    なお，「新薬のプロフィル」欄においても詳解しますので，そちらも併せてご参照下さい．
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新薬のプロフィル
医療現場につながる基礎科学
留学体験記　世界の薬学現場から
  • 第10回　ドイツ留学で学ぶ
    ライフ・ワークスタイル
    山田 強
    2018 年 54 巻 10 号 p. 978-979
    発行日: 2018年
    公開日: 2018/10/01
    DOIhttps://doi.org/10.14894/faruawpsj.54.10_978
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    独国ハイデルベルク大学 A. Stephen K. Hashmi教授の下で2017年5月から10カ月間ポスドクとして留学する機会を頂き、金触媒を用いた有機化学反応の開発をテーマに研究を遂行した。留学のために必要なこと、ラボメンバーや留学生との交流を通じて感じたこと、日本とドイツのシステムの違いで苦労したことなど、留学に関連したイベントを経て自分の研究観や人生観が大きく変化した。私が留学中に実際に体験した事と、その時に感じたことを正直に述べさせて頂く。
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トピックス
  • 水をヒドロキシ源としたNiおよび光レドックス触媒の協同作用による水酸化
    鈴木 康平
    2018 年 54 巻 10 号 p. 980
    発行日: 2018年
    公開日: 2018/10/01
    DOIhttps://doi.org/10.14894/faruawpsj.54.10_980
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    フェノールは，多くの医農薬や生物活性天然物に見受けられる重要な官能基である．フェノール類の合成には様々な手法が用いられるが，近年開発された魅力的な手法の1つとして，金属触媒を用いるハロアレーンの直接的水酸化が挙げられる．しかし，本手法では水酸化カリウム等の強塩基が必要となるため，基質適用範囲が広いとは言い難い．ごく最近，α-ベンズアルドキシムを強塩基の代替とする反応例が報告されたものの，高価なPd触媒を用いる必要がある．一方Xueらは，安価なNi触媒と有機光レドックス触媒(photoredox catalyst: PC)を組み合わせることで，クリーンで安全な求核剤である水をヒドロキシ源として用いる，より温和な水酸化反応を見いだしたので，以下に紹介する．
    なお，本稿は下記の文献に基づいて，その研究成果を紹介するものである.
    1) Fier P. S., Maloney K. M., Angew. Chem. Int. Ed., 56, 4478-4482(2017)．
    2) Yang L. et al., Angew. Chem. Int. Ed., 57, 1968-1972(2018)．
    3) Terrette J. A. et al., Nature, 524, 330-334(2015)．
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  • ここまで来た！自動反応スクリーニング
    園部 敏亮
    2018 年 54 巻 10 号 p. 981
    発行日: 2018年
    公開日: 2018/10/01
    DOIhttps://doi.org/10.14894/faruawpsj.54.10_981
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    創薬研究の初期段階では，医薬品候補化合物をデザインし，活性評価などに迅速かつ十分量の化合物を供給することが求められる．また，それらの多くは複雑な高酸化度化合物である．そのため，合成の鍵段階において，触媒・溶媒・反応温度など諸条件を多大な時間・リソースを使い検討せざるを得ない．したがって，完全自動化により使用原料と検討時間を最低限に抑え，反応条件を迅速に最適化し，スケールアップまで行うことができれば，創薬研究のコスト削減に大きく寄与することとなる．ファイザー社のPereraらは，図1のような完全自動合成システムを組み，24時間で1,500反応以上の反応実施に成功したので，本稿で紹介する．
    なお，本稿は下記の文献に基づいて，その研究成果を紹介するものである.
    1) Perera D. et al., Science, 359, 429-434(2018)．
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  • 多成分系から相乗作用に関与する化合物を探し出す
    植草 義徳
    2018 年 54 巻 10 号 p. 982
    発行日: 2018年
    公開日: 2018/10/01
    DOIhttps://doi.org/10.14894/faruawpsj.54.10_982
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    植物の抽出エキスから生物活性を有する化合物を見つけ出す際，生物活性試験の結果を確認しながら分画を進めていく，いわゆるbioassay-guided fractionationが常套手段の1つとなっている．着目している生物活性が単一の化合物のみで説明できる場合，この戦略は非常に効率的であるが，化合物が多く混在している多成分系においては，複数の化合物が相加的・相乗的に作用することで高い活性を示す場合もあるため，関与している化合物を明らかにすることは容易ではない．相乗作用に関与する化合物の探索法として，synergy-directed fractionationが挙げられるが，最近この手法にトッピングを加えることで，より効率的に相乗作用に関与する化合物を探し出す新たな方法が発表されたので，本稿にて紹介する．
    なお，本稿は下記の文献に基づいて，その研究成果を紹介するものである.
    1) Britton E. R. et al., J. Nat. Prod., 81, 484-493(2018)．
    2) Junio H. A. et al., J. Nat. Prod., 74, 1621-1629(2011)．
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  • HEATリピートタンパク質によるクロマチンループの形成メカニズム
    原 幸大
    2018 年 54 巻 10 号 p. 983
    発行日: 2018年
    公開日: 2018/10/01
    DOIhttps://doi.org/10.14894/faruawpsj.54.10_983
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    HEATリピートは真核生物の4つの異なるタンパク質(Huntingtin，EF3，PP2A A subunit，TOR1)で見いだされた構造モチーフである．30〜40アミノ酸残基から成る2本の両親媒性ヘリックスが折り畳まれた構造が数十回繰り返されることで弾力性に富むソレノイド状構造を形成する．HEATリピートタンパク質はシグナル伝達や細胞内物質輸送など様々な細胞内機能に関与することが知られ，抗がん剤の開発やドラッグデリバリーシステム(DDS)への応用が期待される．
    最近，染色体凝縮を担う出芽酵母由来Ycg1-Brn1コンデンシンサブコンプレックスとDNAの複合体の構造がX線結晶構造解析により決定され，HEATリピートに関する新たな知見が得られたので本稿で紹介する．
    なお，本稿は下記の文献に基づいて，その研究成果を紹介するものである.
    1) Yoshimura S. H. et al., J. Cell. Sci., 129, 3963-3970(2016)．
    2) Kschonsak M. et al., Cell, 171, 588-600(2017)．
    3) Piazza I. et al., Nature SMB, 6, 560-568(2014)．
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  • 疾患治療ターゲットとしてのRNAの可能性
    中沢 信吾
    2018 年 54 巻 10 号 p. 984
    発行日: 2018年
    公開日: 2018/10/01
    DOIhttps://doi.org/10.14894/faruawpsj.54.10_984
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    近年，RNAが核酸医薬としてのみでなく，疾患治療の標的としても注目を浴びてきている．例えば2017年2月には福田らが，二本鎖RNA特異的アデノシンデアミナーゼ2型(adenosine deaminases acting on RNA type 2：ADAR2)とガイドRNAによる部位特異的RNA編集技術を報告した．この技術では，ADAR2がアデノシン(A)をイノシン(I)へと変化させる「A to I RNA編集」を利用しており，翻訳過程でイノシンがグアノシン(G)と同等に読まれることで，翻訳産物の編集も達成される．同年10月にはCoxらが，CRISPR associated proteins(Cas)を組み合わせたA to I RNA編集技術を報告した．Coxらは，RNAに対する結合性とエンドヌクレアーゼ活性を持つCas13の応用により，他のRNA編集法と比較して標的特異性を高めたと主張している．加えて，疾患関連遺伝子変異の修復や，全転写産物のRNA-seqによるオフターゲットの検証も行われ，治療標的としてのRNAの有用性・実用性が，より高められたと思われる．本稿では，Coxらの「RNA editing for programmable A to I replacement(REPAIR)」と命名された技術について紹介する．
    なお，本稿は下記の文献に基づいて，その研究成果を紹介するものである.
    1) Fukuda M. et al., Sci. Rep., 7, 41478(2017)．
    2) Nishikura K., Annu. Rev. Biochem., 79, 321-349(2010)．
    3) Cox D. B. T. et al., Science, 358, 1019-1027(2017)．
    4) Abudayyeh O. O. et al., Science, 353, aaf5573(2016)．
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  • 自己炎症性疾患群に対する新規治療標的としてのTNFの役割
    眞田 洋平
    2018 年 54 巻 10 号 p. 985
    発行日: 2018年
    公開日: 2018/10/01
    DOIhttps://doi.org/10.14894/faruawpsj.54.10_985
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    クリオピリン関連周期熱症候群(CAPS)は，発熱や激しい炎症を繰り返す難治性の自己炎症性疾患である．その発症要因は，クリオピリン(遺伝子名：NLRP3)の機能獲得型変異による恒常的なインフラマソーム活性化に伴うIL-1βの過剰産生であると考えられている．Brydgesらは，ミスセンス変異の導入によって症状の重症度が異なる複数のNLRP3獲得型変異CAPSモデルマウスを開発し，IL-1βがCAPSの発症に深く関わることを報告した．しかし，CAPS疾患の有効な治療薬であるアナキンラ(IL-1β受容体拮抗薬)の投薬では十分な治療効果を示さない症例も報告されており，IL-1β以外の疾患原因の存在が示唆されている．
    本稿では，インフラマソーム構成因子の炎症シグナルをノックアウト(KO)したマウスを組み合わせ，TNFがCAPS疾患の発症に深く関わることを示したMcGeoughらの論文を紹介する．
    なお，本稿は下記の文献に基づいて，その研究成果を紹介するものである.
    1) Brydges S. D. et al., Immunity, 30, 875-887(2009)．
    2) McGeough M. D. et al., J. Clin. Invest., 127, 4488-4497(2017)．
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  • 脳血管を構成する細胞タイプと遺伝子パターンの組織内分布が明らかに
    恒岡 弥生
    2018 年 54 巻 10 号 p. 986
    発行日: 2018年
    公開日: 2018/10/01
    DOIhttps://doi.org/10.14894/faruawpsj.54.10_986
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    我が国における脳血管疾患は，死因別死亡総数のうち8.4％を占め，男女ともに4番目に多い死因となっている(平成28年人口動態統計の概況より)．さらに近年では，多くの中枢神経疾患が脳血管の機能障害と関連していることが明らかになっている．アルツハイマー病患者では，微小血管の遺伝子発現パターンは健常者と異なるという報告もある．したがって，脳血管の健康状態を良好に維持することは，本来の脳機能の維持，さらには健康寿命の延伸に重要であると言えるだろう．脳血管は内腔を一層に覆う内皮細胞とその外側の壁細胞(血管平滑筋細胞や周皮細胞)で構成される．動脈・静脈部分には血管平滑筋細胞が，毛細血管部分には周皮細胞が内皮細胞に密着して存在し，さらにその外側をアストロサイトが覆っている．今回Vanlandewijckらは，単一細胞RNAシーケンス(Sc-RN seq)により脳血管構成細胞を遺伝子発現パターンの違いに基づき分類し，組織中の各種血管構成細胞に依存した遺伝子発現パターンの空間配置を明らかにしたので，本稿で紹介する．
    なお，本稿は下記の文献に基づいて，その研究成果を紹介するものである.
    1) Mackic J. B. et al., J. Clin. Invest., 102, 734-743(1998)．
    2) Iadecola C., Neuron, 80, 844-866(2013)．
    3) Wang S. et al., J. Alzheimers Dis., 31, 193-205(2012)．
    4) Vanlandewijck M. et al., Nature, 554, 475-480(2018)．
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  • 連続生産における混合工程シミュレーション
    髙垣 恵介
    2018 年 54 巻 10 号 p. 987
    発行日: 2018年
    公開日: 2018/10/01
    DOIhttps://doi.org/10.14894/faruawpsj.54.10_987
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    医薬品の連続生産とは，連続的に原料又はそれらの混合物を製造工程内に供給し，生産物を継続的に生産する方法である．連続生産は，開発時の機器と実生産機が同一で，スケールアップが不要等の利点があるため，近年，注目を集めている．一方で連続生産は，従来のバッチ式のように全量を混合して均質化できないため，連続製造期間中，継続的に目標とする品質を確認し，保証する必要がある．
    連続製造中の製剤品質に影響する因子の1つに，原薬・原料供給量の変動がある(図1)．この変動により生じた不良部は，製造工程中で検知し，確実に工程外に排出できるような手段を講じなければならない．検知する手段として非破壊，かつ，リアルタイムで分析可能な技術であるprocess analytical technology(PAT)ツールや製造プロセス中の粉体がどのように移動(拡散)するかを数式で表現する予測モデル化がある．これらの技術を併せて，工程後の原薬含量等の品質を継続的に監視しながら，さらに工程中の原薬含量等の推移や，それらが後工程にどのように影響するのかを予測することで，連続工程中の製剤品質を保証する．
    原薬・原料供給量の変動に対応するには，不良部が工程のどの位置にどの程度存在するかを示す滞留時間分布(residence time distribution: RTD)を把握しておくことが重要になる．このRTDを把握するためには，PATツールから得られた実測データを基にRTD予測モデルを構築し，シミュレーションする手法が一般的である．これまでに幾つかのRTD予測モデルが報告されているが，今回は，連続混合工程に適用できる最新の予測モデルを提案したGalbraithらの報告について紹介する．
    なお，本稿は下記の文献に基づいて，その研究成果を紹介するものである.
    1) 独立行政法人医薬品医療機器総合機構「医薬品の連続生産を導入する際の考え方について(暫定案)」，2018年3月30日
    2) Galbraith S. C. et al., Pharm. Dev. Technol., in press(2018)．
    3) Singh R. et al., Int. J. Pharm., 438, 307-326(2012)．
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