気管支喘息は可逆性の気道狭窄と気道過敏性亢進を特徴とする慢性気道炎症である．アトピー型（Th2細胞/IgE抗体依存）と非アトピー型（IgE抗体非依存）に大別される．Th2細胞は活性化されるとIL-4, IL-5, IL-13を産生するが，実際にはIL-13だけでも気道過敏性亢進とムチン産生亢進を誘導できる（Wills-Karp, Science, 1995）．私達はIL-18とIL-33がIL-13の上流に位置するサイトカインであることを見いだした．周知のとおり肥満細胞と好塩基球は，アレルゲン・IgE複合体刺激で活性化される．私達は肥満細胞と好塩基球がIL-18RとIL-33Rを発現しており，IL-18またはIL-33で刺激されるとIL-4, IL-13, ヒスタミン等を産生することを明らかにした（PNAS, 1999, Int Immunol, 2008）．更に，IL-18またはIL-33を経鼻投与することで，気管支喘息を誘導出来ることも明らかにした．正常マウスを用いた場合は，どちらのサイトカインを投与されても内因性のIL-13の産生が誘導され，気管支喘息を発症した．一方，T細胞とB細胞を欠損したRag2KoマウスはIL-33を投与された場合のみIL-13が誘導され，気管支喘息を発症した．解析の結果，IL-18はNKT細胞を刺激してIL-13の産生を誘導すること，一方，IL-33は2型自然リンパ球ILC2を刺激してIL-13の産生を誘導することなどが明らかとなった（PNAS, 2012）．最後にアトピー性皮膚炎でも，角質細胞で過剰産生されたIL-33がILC2を刺激してIL-5とIL-13の産生を誘導することで，アトピー性皮膚炎を誘導することなどが明らかとなった（PNAS, 2013）．

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  セマフォリンファミリーは，1990年初頭に発生過程における神経ガイダンス因子として同定されてきた分子群であるが，今ではその機能は神経系にとどまらず心臓，血管，免疫調節など多岐にわたることが明らかにされている．
  我々の研究グループは2000年に免疫細胞で発現するセマフォリンSema4Dの研究を通じてセマフォリンが免疫系において重要な役割を果たしていることを明らかにした．その後も次々と免疫で働くセマフォリンが発見され，免疫・炎症反応におけるセマフォリンの重要性が広く認識されるようになるとともに，現在免疫系において機能するセマフォリン分子群は「免疫セマフォリン分子群：immune semaphorins」の名称でも呼ばれている．免疫分野での一連の研究に触発され，アトピー性皮膚炎，喘息などのアレルギー疾患，関節リウマチ等の自己免疫疾患，多発性硬化症，骨粗鬆症，網膜色素変性症，癌の転移・浸潤など，セマフォリン分子群が「ヒトの疾患の鍵分子」であることが国内外の研究グループから相次いで報告されている．
  今回のセミナーではSema4Dを取り上げ，関節リウマチ病態への関与とともに，治療標的としての可能性についても議論したい．
  1) Nojima S et al. Nature Commun. 4:1406, 2013.
  2) Kumanogoh A and Kikutani H. Nature Rev Immunol. 13:802, 2013.

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  多くの自己免疫疾患において自己抗体が産生される事が知られている．この自己抗体産生がどのような生理的な抑制機構により制御されているか，は未だよく分かっていない．免疫応答に多様な作用をもつサイトカインの中で，B細胞を抑制するものとしてはTGF-β1が知られている．TGF-β1はCD4陽性CD25陽性Foxp3陽性制御性T細胞（CD25Treg）が産生することが知られているがその量は限定されており，CD25TregによるB細胞抑制能にもTGF-β1あまり関与していない．我々はマウスのCD4陽性CD25陰性LAG3陽性制御性T細胞（LAG3Treg）がTGF-β3産生により，B細胞による抗体産生を抑制することを見出した．TGF-β3はこれまで発生における重要性は知られていたが，免疫抑制能については知られていなかった．ヒトのCD4陽性CD25陰性LAG3陽性細胞もB細胞機能を抑制しTGF-β3を発現するが，この細胞は全身性エリテマトーデスや活動性の関節リウマチ症例では減少している．さらに最近，ヒトTGF-β3がヒトB細胞に対して強い抑制能を発揮する事を確認している．ここでは，このような生理的な免疫抑制機構による自己抗体産生抑制の可能性について，議論してみたい．

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  CD25⁺CD4⁺制御性T細胞（Tregs）は，自己に対する免疫応答を制御し自己免疫寛容を維持している．しかし，Tregsによる自己抗原特異的T細胞の免疫抑制機構は十分に明らかにされておらず，その機構を解明しコントロールすることが，がん免疫を含む自己免疫応答を理解し，疾患を制御する上で重要である．Tregsによるメラノサイト自己抗原（Melan A/MART1）特異的CD8⁺ T細胞の抑制メカニズムを詳細に解析した．Tregsは，抗原提示細胞（樹状細胞など）からの共刺激シグナルを抑制することで，CD8⁺ T細胞をナイーブフェノタイプに保ちつつ，様々な免疫抑制分子を発現する特徴的なフェノタイプに陥れることが明らかになった．これらのTregsにより抑制されたCD8⁺ T細胞は，細胞分裂を1度で停止し，抗原再刺激に対して抵抗性で免疫不応答（アネルギー）状態を示した．また，メラノサイトに対する自己免疫応答により引き起こされる白班症では，本自己免疫寛容機構が破綻していた．Tregsによる自己免疫寛容誘導における新たな機序が明らかになり，本機序の制御に基づき自己免疫応答およびその対極にあるがん免疫応答をコントロールすることで，新たな疾患制御法の可能性が示唆された．

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  自己免疫疾患の病態は，多彩なリンパ球サブセットの分化異常と活性化，サブセット間の相互作用などによって，複合的な免疫異常で形成される．近年の基礎研究により，新たなリンパ球サブセットが同定されるとともに，各々のサブセットの間には可塑性／多様性が存在することが明らかになった．しかし，リンパ球の分化と機能はマウスとヒトで異なることも指摘されている．したがって，bench-to-bedsideに加えて，ヒトを対象とした免疫研究のbedside-to-benchによる双方向のトランスレーションが病態解明のみならず，新たな治療戦略の創出に重要となる．我々は，ヒト自己免疫疾患を対象として，米国NIHを中心に提唱されるヒト免疫細胞サブセット分類の標準化プロトコール（Human Immunology Project Consortium: HIPC）に則り，8カラーフローサイトメトリーを用いた患者末梢血免疫細胞サブセットの網羅的解析を実践してきた．全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患患者では，樹状細胞-T細胞-B細胞軸の異常が自己抗体産生，臓器病変の進展などの病態と相関することを見出した．さらに，B細胞及びT細胞の分化や活性化の状態の相違が分子標的薬の治療選択に有用である可能性を認めている．本講演では，いくつかの自己免疫疾患におけるリンパ球サブセット解析と治療応用の実際について紹介する．

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  Invariant Natural Killer T（iNKT）細胞は抗原提示細胞上のCD1d分子に提示された糖脂質抗原を認識し，活性化する．外来性抗原α-ガラクトシルセラミド（α-GalCer）にて活性化したiNKT細胞は癌転移モデルにおいて強力な抗腫瘍効果を示し，ヒト担癌状態においても内在性iNKT細胞の活性化により強力な抗腫瘍効果を発揮することが期待されることから，我々はiNKT細胞を標的とした免疫細胞治療の臨床試験を施行してきた．切除不能進行期または再発非小細胞肺癌に対して内在性iNKT細胞活性化を目指すα-GalCerパルス抗原提示細胞の静脈内投与において，全登録症例の全生存期間17.4ヶ月とともに，治療後にiNKT細胞特異的IFN-γ産生能の増強を認めた症例群における生存期間延長効果を明らかにした．この結果から，α-GalCerパルス抗原提示細胞の静脈内投与は，2011年9月に先進医療Bとして承認を受けた．先進医療Bは，薬事法未承認の医薬品を伴う医療技術のうち，一定の要件を満たすものについて保険診療との併用を可能とする制度であり，質の高い臨床研究を実施することで科学的なデータをより迅速に取得することを目的としている．2012年2月より症例登録を開始し，現在までに予定症例数の登録を完了したところである．臨床効果確認のための追跡調査およびNKT細胞特異的免疫学的解析を実施中であり，その途中経過につき紹介したい．

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  視神経脊髄炎（NMO）は，疾患特異的自己抗体（抗アクアポリン4抗体）が同定されてから確立した疾患単位で，以前は多発性硬化症（MS）として治療されていた．NMOの重篤な再発は失明，対麻痺，神経痛などの後遺症を残すが，MSの治療薬の多くはNMOを悪化させる．我々はNMOの免疫病態から新たな治療法を開発する可能性を考え探索研究を行ってきたが，NMO特異的なプラズマブラスト（PB）の増加およびPBによる抗アクアポリン4抗体産生を確認し，さらにPBの生存や抗体産生にIL-6が必須であることを証明した（Chihara et al. 2011）．これらの発見をもとに臨床研究を展開し，抗IL-6受容体抗体tocilizumab（TCZ）がNMOの再発予防や神経痛様疼痛に有効であることを明らかにした（Araki et al. 2013, 2014）．本講演ではTCZのリポジショニングに至った研究経過および今後の展開について議論する．またNMO研究から浮かび上がって来た，自己免疫疾患医療における“precision medicine”の考え方の意味についても考察する．

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  急性大動脈解離とは，大動脈の内側に亀裂が入り，その裂け目から血液が大動脈の壁を裂いて壁内に流れ込む病気で，急性心筋梗塞とならんで，すぐに対処が必要な循環器の救急疾患です．特に，上行大動脈に解離が及ぶ急性A型大動脈解離は極めて予後不良な疾患で，症状の発症から1時間あたり1～2％の致死率があると報告されています．今回，急性大動脈解離モデルマウスを用いて，大動脈解離発症後の血管炎症のしくみを経時的に解析することで，大動脈解離発症後，血管壁の外膜側に浸潤してきた好中球が産生するIL-6を介して大動脈解離発症後に血管壁の構造をさらに傷害し，解離の進展と拡大，破裂を引き起こしていることを発見しました．この成果をもとに，好中球表面のCXCR2受容体を介するシグナルをブロックして骨髄からの好中球動員を抑制するか，IL-6のシグナルをブロックすることによって，大動脈解離発症後の生存率を改善できることを明らかにしました．今回の研究結果を応用し，大動脈解離発症後急性期に，CRP（C-reactive protein, C反応性蛋白）高値など血管炎症の強い患者に対して，血管の炎症を軽減させ，急性期の急性肺障害を含む全身性炎症反応症候群を，慢性期の大動脈径の拡大に伴う破裂を含めた大動脈関連事象を予防する効果が期待され，治療の選択肢が拡がる可能性が考えられます．

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  自律神経系の活動性が炎症性疾患の病態に影響を及ぼすことは古くから指摘されているが，その細胞・分子レベルでのメカニズムは現在でもなお十分に理解されていない．我々の研究から，交感神経から分泌される神経伝達物質ノルアドレナリンが，リンパ球上に発現するβ₂アドレナリン受容体を介してケモカイン受容体CCR7およびCXCR4の反応性を高めることによって，リンパ球のリンパ節からの脱出を抑制することが示され，交感神経がリンパ球の体内動態の制御に関与することが明らかになった．さらに，自己免疫性脳脊髄炎や接触性皮膚炎といった炎症性疾患のマウスモデルにおいて，β₂アドレナリン受容体の活性化に伴って病原性Tリンパ球のリンパ節からの脱出が抑制され，炎症部位への到達が妨げられることも明らかになった．これらの知見にもとづいて，交感神経による炎症性疾患の病態修飾のメカニズムをリンパ球動態という視点から考察する．

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  二次進行型多発性硬化症（SPMS）は慢性進行性の中枢神経障害を主徴とする難治性のMS病態である．長期的には，日本の再発寛解型MS (RRMS)患者の約2割，欧米では半数以上がSPMSに移行するものと推定されている．SPMS研究に有用な動物モデルがいまだ確立していないこともあり，基礎研究，医薬品開発ともに手つかずの状態にあるのが現状である．RRMS患者の網羅的遺伝子発現解析から同定したオーファン核内受容体NR4A2は，病原性Th17細胞の機能を制御し，実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）の初期病態に密接に関わる．一方，NR4A2欠損（NR4A2cKO）マウスのEAEでは確かに初期病態が減弱したが，遅れてatypicalな後期病態が出現した．後期病態時にTh17細胞とは異なるCD4⁺ T細胞がCNSに浸潤し，特定のマーカー遺伝子を発現していた．後期病態と連関したこの細胞群は強い病態誘導能を持ち，上記マーカー遺伝子を標的としたsiRNAのin vivo投与により，後期病態は有意に改善した．RR-MS患者末梢血の同マーカー遺伝子陽性CD4⁺ T細胞頻度は健常人と同程度であったが，SP-MS患者の末梢血では有意な増加を認めた．RRMSに相当する病態を除いたNR4A2cKOマウスのEAE関わるこのCD4⁺ T細胞群は，SP-MS患者末梢血でも有意に増加しており，SP-MSの新しい治療標的となる可能性が示された．またNR4A2cKOマウスのEAEは，SP-MSの病態解明と治療法開発に有用な病態モデルを提供することが期待される．

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  慢性鼻・副鼻腔炎や難治性気管支喘息などの慢性気道炎症疾患は，非アトピー型で成人発症型であることかが多く，ステロイドなど多くの治療法に抵抗性である．動物疾患モデルや患者の炎症組織サンプルの解析から，異なったサイトカインを産生するヘルパーT（Th）細胞（Th1/Th2/Th17等）が記憶Th細胞となり非典型的なサイトカインやケモカインを産生し，慢性炎症の病態形成に関与することが強く示唆されている．しかし，慢性気道炎症巣におけるこの“病原性記憶Th細胞”の集積，再活性化機構，浸潤炎症細胞の経時的変化，機能分子などの慢性化のメカニズムについては，殆ど解明されておらず，慢性炎症制御の治療戦略は確立されていない．我々は，炎症の慢性化と病態の遷延化に大きな役割を果たすと考えられる“病原性記憶Th細胞”の形成，生存，機能維持および再活性化機構を解析してきた．慢性炎症疾患の病態を「病原性免疫記憶Th細胞の形成・浸潤・維持・再活性化」の結果と捉え，病原性免疫記憶Th細胞を制御することで慢性炎症疾患をコントロールするという新たな治療戦略のコンセプトを提示した．
  参考文献：
  Endo et al. Immunity 35: 733, 2011.
  Endo et al. Trends in Immunol. 35: 69, 2014.
  Endo et al. Immunity 42: 294, 2015.

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  動物の本質は「動き」にある．生体内においても，多彩な生命活動の維持のためには，様々な細胞が動き続けている．従来の組織・形態学の解析では，注目する組織・臓器を「固定」して観察していた．いわば「生体」を「死体」にして観察していたので，細胞の動きに関する情報を得ることはできなかった．近年，低侵襲で深部組織の観察に適した「2光子励起顕微鏡」の登場により，生体を「生きたまま」で観察することで，in vivoでの細胞動態をリアルタイムで解析することが可能となってきた．演者は特に，従来極めて困難であると考えられていた，生きた骨組織・骨髄腔の内部を高い時空間分解能で観察することに世界に先駆けて成功し，古い骨を吸収して骨代謝を調節する破骨細胞の作動様式を実体的に解明した．本講演では，これら最新の蛍光生体イメージングの研究技術を駆使した，破骨細胞・骨芽細胞の動態と機能・および炎症状態におけるそれらの動的な制御機構に関する新たな知見を紹介する．

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  ヒトを含む哺乳動物は，局所のバリアーを超えて侵入した病原体に対して，適切で効率的な自然免疫応答と獲得免疫応答を展開し，速やかな排除を試みる．自然免疫系には，好中球やマクロファージ，NK細胞などの細胞成分だけではなく，血中の自然抗体や感染局所で速やかに産生される抗菌ペプチドなどの可溶性成分が含まれる．自然免疫系は，パターン認識受容体を介して侵入病原体を速やかに認識し，侵入の仕組みに応じて，効率よく協働して，病原体の排除を行う．一方，病原体をパターン認識受容体を介して認識た局所の樹状細胞は，病原体抗原を捕捉して，所属リンパ節のT細胞領域に遊走する．そこで，対応する抗原受容体を発現するナイーブT細胞に病原体抗原を提示し，活性化する．その結果，対応するT細胞は増殖すると共に，実行性T細胞に分化する．実行性T細胞は，状況に応じて，対応する抗原受容体を発現するB細胞を活性化して，抗体産生を誘導する．また，実効性T細胞は，感染局所に遊走して，病原体の排除に寄与する．このように，自然免疫系は，その即戦力を武器に病原体排除に与し，獲得免疫系はその精度と大きな戦力を武器に病原体を排除する．ここでは，病原体と宿主の攻防について，概説する．

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  多発性硬化症（Multiple Sclerosis: MS）は，本邦では発症頻度が欧米に比して少ないとされているが，近年増加している．短期間での発症増加は，環境要因の変化によると考えられ，食の欧米化が一つの要因ではないかと考え研究をすすめてきた．腸では，自己応答性T細胞や制御性T細胞，またiNKT細胞やMAIT細胞などの自然リンパ球などの機能や数が調節されており，免疫応答に重要な器官である．またMSの動物モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎は，グレリンなどの消化管ペプチドによってミクログリアを介した炎症が抑制され，抗生剤の投与により腸内細菌叢の変化に伴い病態が抑制されるなど，腸内環境は神経炎症に深く関与する．実際，16S rRNA配列解析によりMS患者の腸内細菌叢を調べると，dysbiosisが存在することを見いだした．MS患者の腸内細菌は，多様性については健常人と変化がなかったが，菌叢の類似度の解析において健常人とは有意に変化していた．また，属レベルでは有意差があり，種レベルでは特定の細菌の低下がみられた．低下細菌の解析から，短鎖脂肪酸の産生低下が想定されたため，水溶性繊維を多く含む食事の投与や，短鎖脂肪酸の投与を行ったところ，EAEの病態は抑制された．髄鞘抗原特異的T細胞のサイトカイン産生が低下しており，病態抑制につながると考えられた．

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  ヒトの腸内には100種類以上，100兆個以上といわれる腸内細菌が存在し，絶妙なバランス（synbiosis）を保ちながら共存している．衛生仮説を裏付けるように日本でも社会環境の変化とともにIBD患者が急増している．IBDの疾患感受性遺伝子は欧米人を中心にすでに100以上同定されているが，人種によって差があることもわかっており日本人では関与が確認されたものは比較して少ない．日本人における戦後のIBD患者の急増を疾患感受性遺伝子で説明することはできず，環境因子の変化がもたらした腸内細菌叢のdysbiosisが患者急増の原因として注目されている．宿主側であるIBD患者の腸管免疫細胞では腸内細菌への免疫応答が過剰になっており，特にクローン病においては腸管マクロファージの腸内細菌刺激に対する過剰なTNFα，IL-23産生が病態に関与していることが明らかとなっている．いっぽう，腸内細菌叢側の因子としてIBD患者ではdysbiosisが認められること，特に潰瘍性大腸炎患者においてはTreg誘導能をもつClostridium cluster XIVaが減少していることも明らかとなっている．宿主側の過剰な応答を制御する治療としては抗TNFα抗体製剤をはじめとする分子標的治療の開発が進んでおり，いっぽう腸内細菌のdysbiosisをも根本から是正するというストラテジーとしてfecal microbiota transplantation（FMT）の試みが注目されている．

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  シェーグレン症候群（SS）とHTLV-Iには疫学的関連性が示されている．HTLV-I関連脊髄症（HAM）合併SS（HAM-SS）小唾液腺は無症候性キャリアSSやHTLV-I陰性SSと比して画像的な破壊像が少ない．この一因として異所性二次濾胞，濾胞性樹状細胞およびCXCL13発現の差が挙げられる．臨床的にもHAM-SSにおける抗核抗体や自己抗体出現頻度の少なさはB細胞分化に必要なCXCL13発現の差を反映している可能性が示唆される．一方，HTLV-I感染のSSに対する直接的な影響について，SS唾液腺培養上皮細胞（SGECs）とHTLV-I感染細胞株HCT-5との共培養による検討を行った．HCT-5はNF-kB核内移行を伴い，共培養72時間以降SGECsにHTLV-I関連蛋白発現が見られ，HTLV-I感染率は7.8±1.3％であった．共培養後のin situ PCR ではHTLV-I DNAは48時間以降SGECs核内に検出された．HCT-5との96時間共培養上清ではJurkatとの比較でsICAM-1，RANTES，IP-10など接着・遊走・炎症に関わる分子が経時的に増加した．また，チトクロームCやFasなどアポトーシス誘導分子およびBcl-2，HO-2，HSP-27などアポトーシス抑制分子の両者が経時的に増加したが，TUNEL染色では共培養中のSGECsにおけるアポトーシス増加はみられなかった．二次濾胞形成頻度と腺組織への感染という両面からSSにおけるHTLV-I感染に伴う免疫異常について議論できる可能性が示唆された．

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  妊娠では，母子間に特異な寛容が成立する．しかし，胎盤局所のみならず全身あるいは遠隔臓器の炎症は寛容を破綻させ，妊娠合併症の要因となる．歯周病は種々の全身疾患に影響を与えるが，妊娠合併症のリスク因子としても重要である．疫学的に歯周病妊婦では早産・低体重児出産や妊娠高血圧症候群のリスクが高く，歯周病菌Porphyromonas gingivalis（P.g）菌体毒素が直接に，あるいは母体の免疫系を介して胎盤を傷害する可能性や，子宮収縮を起こす可能性が指摘されている．また妊娠高血圧症候群の発症にはtrophoblast浸潤障害による胎盤の血流不全と，細胞性免疫の活性化による母児寛容の破綻が想定されている．我々は不死化絨毛細胞HTR-8/Svneo（H8）の生存に影響しない濃度でP.g培養上清を加え培養した．その結果，濃度依存性に基質浸潤抑制と形態変化を光顕・電顕で認め，vimentine，E-Cadherinの免疫染色によりepithelial to mesenchymal transition（EMT）の抑制を認めた．Microarrayによる網羅的発現解析では，細胞接着因子や細胞骨格分子のみならず，IL-10発現が著しく抑制された．本研究からP.gの産生する可溶性成分によって，trophoblastのEMTが抑制されラセン動脈への浸潤が低下すること，胎盤に対する母体の免疫寛容を阻害することが示唆された．妊娠初期において既に歯周病菌が胎盤形成に影響をあたえることから，妊娠前から歯科的管理を行うことの重要性が示唆された．

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  ヒトゲノム配列が解読されてから10年以上が経過し，ゲノムワイド関連解析や次世代シークエンサーに象徴されるゲノム解析技術は著しい進歩を遂げている．数千人～数十万人規模のサンプルを対象とした大規模ヒト疾患ゲノム解析が現実のものとなり，炎症性腸疾患や関節リウマチなどの免疫関連疾患においては，100を超える疾患感受性遺伝子が同定される時代となった．得られた疾患感受性遺伝子の情報を多彩な生物学的・医学的データベースと横断的に統合するビッグデータ解析を通じて，新たな疾患病態の解明や，ドラック・リポジショニングに代表される新規創薬に貢献できることも明らかになってきている．HLA imputation法の活用により免疫関連疾患の発症リスクを規定するバイオマーカーの網羅的探索が可能になっている．関節リウマチと統合失調症とで観測される低い合併率など，疾患疫学研究が指摘した疑問点をヒトゲノム解析の面から再解釈するアプローチも始まっている．本セミナーでは，我々が行ってきた研究成果を紹介すると共に，これからのヒトゲノム解析の展望について述べたい．

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  これまでの多くの基礎的研究成果から，がん細胞排除には免疫監視機構が重要な働きを演じていることが明らかとなっている．最近の免疫チェックポイント制御抗体の驚くべき治療成績からも腫瘍免疫の重要性が再認識されている．腫瘍免疫監視機構は様々な免疫担当細胞の相互作用によって成り立っているが，その中心的役割を演じているのが細胞傷害性T細胞（CTL）であり，現在腫瘍特異的CTL誘導を目的としたがんに対する細胞免疫療法の開発研究が進んでいる．これまでに多くの腫瘍関連抗原ならびにそれらのヒトT細胞認識エピトープが同定されており，様々なペプチドワクチン療法の臨床試験の結果が報告されている．さらに，高い臨床効果を期待する目的で，腫瘍特異的Ｔ細胞レセプター（TCR）遺伝子導入やchimeric antigen receptor（CAR）による遺伝子改変T細胞作製技術が進んでいる．我々の研究グループはこれまでに，WT1などの白血病幹細胞に高発現している標的抗原を認識するヒトCTLクローンを樹立し，その抗白血病効果をヒト化マウスの実験系で検証してきた．これらの研究成果をもとに，現在WT1特異的TCR遺伝子導入による白血病幹細胞を標的とした新たな免疫遺伝子治療の臨床研究を進めている．本シンポジウムでは，がん免疫療法の世界の現状を解説するとともに，我々が現在行っている腫瘍特異的TCR遺伝子導入による新たながん免疫遺伝子治療臨床試験を紹介する．

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  子宮頸癌は30歳代に罹患ピークがあり，年間約7000人が発症し，約3000人が死亡する癌である．ヒトパピローマウイルス（HPV）が原因であることは周知であり，HPVを標的とした癌免疫療法が期待されてきた．20年以上の開発の歴史の中で製剤化されたものはない．我々は，粘膜免疫を誘導する免疫療法を開発し，子宮頸癌前癌病変（CIN3）を対象とした臨床試験を実施した．HPV癌蛋白質E7を表出した乳酸菌をCIN3患者に経口投与し，HPV特異的細胞性免疫を腸管粘膜に誘導し，腸管粘膜由来のintegrin beta7陽性リンパ球を子宮頸部病変に見出した．そのうち，HPVE7特異的IFNgamma産生リンパ球の子宮頸部粘膜の集積と臨床的病変退縮は相関した．この臨床試験のデータをもとに，E7表出乳酸菌を改良し，現在第二世代乳酸菌ワクチンを製剤化している．一方，integrin beta7陽性リンパ球が子宮頸部粘膜上皮にホーミングし，かつ集積することがCIN3病変を排除することに寄与することを見出したので，細胞療法として，これらの細胞に山中因子を導入するT-iPS技術を応用することをめざしている．本講演では，これまでの粘膜免疫を介した新しい免疫療法の臨床成果と今後の新技術（特に再生医療）との複合について紹介したい．

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  ヒトT細胞白血病ウイルス（HTLV-1）の感染者の一部に発症するHTLV-1関連脊髄症（HAM）は，有効な治療法がなく極めて深刻な難治性疾患であり，画期的新薬の開発が急務である．HAMにおいてHTLV-1感染細胞数（ウイルス量）は長期予後と相関することから，感染細胞を標的とした薬剤開発は根本的治療薬となることが期待されてきたが，これまで実現しなかった．最近，我々はHAMにおいてHTLV-1がケモカイン受容体CCR4発現T細胞に主に感染しており，さらに機能異常を起こすことが病態形成の主因であることを証明した（J Clin Invest 2014）．そこで我が国で開発された抗CCR4抗体製剤の，HAMにおける抗感染細胞活性と抗炎症活性を証明し（J Infec Dis 2015），2013年11月からHAMに対する第I/IIa相試験を医師主導治験として開始した．対象は既存治療で効果不十分なHAM患者，主要評価項目は安全性で，最大耐用量を明らかにし，薬物動態について検討する．また副次的に，抗感染細胞効果や歩行時間の非増悪期間などの有効性を探索する．本試験は，世界初のHAMの感染細胞を標的とした根本的治療薬の開発を進めるものであり，その実現はHAMの長期予後改善に結びつく日本発の画期的な治療薬となり，HAMの治療にパラダイムシフトをもたらすことが期待される．

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  多発性筋炎・皮膚筋炎（PM/DM）は，骨格筋が標的となる自己免疫疾患であり，その治療には副腎皮質ステロイドや免疫抑制薬が用いられてきた．しかし，わが国の臨床調査個人票を用いた疫学調査によれば，維持期の患者の55.2％に筋力低下を認め，治療により筋力低下が改善していない現状が明らかとなった．
  多発性筋炎モデルマウスから明らかとなった病態仮説，即ち“seed and soil model”の観点から筋力低下の回復に必要なアプローチを考えると，（1）筋傷害を起こす自己反応性T細胞の抑制，（2）標的筋組織の自然免疫抑制，そして（3）筋萎縮の阻止が重要である．これまでの筋炎治療は主に（1）に重点が置かれている．標的筋組織側の要因に着目すると，過剰な運動やウイルス感染などで起きる筋傷害が筋組織の自然免疫を活性化し，筋炎の発症・増悪に寄与することが示され，これらを回避することも重要である．筋萎縮は一度起きると回復が難しいため阻止することが重要であるが，そのための薬剤として分岐鎖アミノ酸（BCAA）が有効であることが示された．BCAAは骨格筋において蛋白合成を促進するとともに，蛋白分解経路を抑制する．現在，当教室が中心となって筋炎患者にもBCAAが有効か検討する医師主導治験を行っている．このように，筋組織で起きる局所の現象に着目することで新たな治療標的が見つかる可能性がある．

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  【目的】炎症性腸疾患（IBD）は原因不明の慢性炎症性疾患であり，その病態に免疫異常や腸内細菌叢の異常が関与しているとされる．本研究では，宿主に有益な菌である（プロバイオティクス）から産生される腸管保護活性物質を用いて，新規IBD治療薬を開発することを目的とした．【方法】1．乳酸菌SBL88の培養上清を各種カラムで分離し，各分画をヒト腸上皮由来Caco2/bbe細胞に投与して，細胞防御蛋白heat shock protein（Hsp）27の誘導能をwestern blottingで検討した．Hsp27の誘導能を持つ分画を単一物質まで繰り返して分離し菌由来活性物質を同定した．2．DSS慢性腸炎モデルおよびTNBS腸炎モデルを作成し，菌由来活性物質を5"7日間注腸投与して腸管長，組織学的変化，炎症および線維化関連メディエーターの発現を検討した．【成績】1．乳酸菌SBL88の培養上清からHsp27誘導能をもつ活性物質，長鎖ポリリン酸を同定した．2．長鎖ポリリン酸投与によりDSS慢性腸炎，TNBS腸炎による腸管短縮，組織学的な炎症および線維化が改善した．また，腸管粘膜における炎症性サイトカインIL-1β，TNFα，IFNγおよび線維化促進分子TGFβ1，SMAD4，CTGFの過剰発現が抑制された．【結論】乳酸菌由来長鎖ポリリン酸は腸炎モデルの腸管障害および線維化を改善した．長鎖ポリリン酸はIBDにおける腸管障害や線維化に対する新規治療薬として臨床応用が期待される．

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  アトピー性皮膚炎（AD）は，様々な遺伝的要因と環境要因が複雑に絡み合って発症し，その症状が維持されていく慢性の炎症性皮膚疾患であると考えられる．乳幼児期に発症し，その多くは年齢を経るに従って自然寛解していくが，一部は症状の出没をくり返して成人型ADへと移行していく．そのような中に，現時点における標準的治療によっても皮膚症状のコントロールに苦慮する難治例は少なからず存在し，新しい視点からの本疾患の治療方法の確立は急務であると考えられる．ADにおいてはTh2タイプの免疫反応亢進が推察される例が少なくなく，我々は，これを調節することがADの治療につながる可能性について検討してきた．具体的には，Th2タイプの免疫反応の惹起，維持にきわめて重要な役割を果たす転写因子の一つであるSignal transducer and activator of transcription（STAT）6に注目し，その機能を「おとり核酸（decoy ODNs）」を利用して阻害することによるアレルギー性皮膚炎症反応の抑制効果について検討してきた（STAT6 decoy ODNs）．同核酸を外用剤として調整し，その効果を動物モデルにおいて確認し，また，実際のアトピー性皮膚炎患者においてもopen-label studyの形ではあるが，その効果を確認した．本セッションにおいては，これらの結果を中心として，STAT6を標的とした核酸医薬外用剤がアレルギー性皮膚疾患，特にアトピー性皮膚炎の新たな治療薬となりうる可能性について述べる．

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  関節リウマチ（RA）においてHLA-DR遺伝子は最も重要な感受性遺伝子であり，そのリスクハプロタイプは予後不良のリスクファクターである．しかしこれまでのところ，HLA-DR遺伝子がどのような免疫細胞サブセットの機能に関与し，免疫応答に影響しているのかは分かっていない．我々はRAと健常人において，HLA-DR発現に注目しつつマルチカラー解析によるイムノフェノタイピングを行っている．CXCR4は関節への遊走に重要とされるケモカインレセプターだが，これまでにメモリーCD4陽性細胞中のCXCR4の陽性率が，DAS28, HAQと中等度以上の関連を示すことを見出した．またメモリーCD4陽性細胞中のCXCR4の陽性率と関連する抗原提示細胞上のパラメータを検討したところ，B細胞上のHLA-DR発現量が同定された．この結果はB細胞上のHLA-DRが，疾患活動性に関連するT細胞サブセットの活性化に寄与していることを示唆している．このような解析の中で，生物学的製剤投与前後で変化するパラメータや，治療反応性と相関するパラメータが同定されてきており，本講演では想定されるそれらの意義と可能性について議論を進めたい．

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  生物学的製剤（Bio）は異なった分子を特異的に阻害するが，関節リウマチ（RA）に対する炎症制御と骨破壊抑制効果は類似している．あるBioの治療効果が無い，または減弱した場合には他のBioに変更することで再度治療効果が得られることも明らかとなっている．また，長期にわたり寛解を維持できている症例では併用抗リウマチ薬またはBioの減量・中止を考慮することが推奨され，多くの臨床研究が進行中である．最近では，サイトカインにより細胞内で活性化されるJanus kinase（Jak）を阻害してもBioに類似した抗リウマチ効果がみられ，今後は使い分けが大きな課題である．高い抗リウマチ効果を有する複数のBioを長きにわたり我々は使用してきているが，生体内における免疫機構の変化については不明な部分が多い．我々はBio投与中のRA患者における血清タンパクの挙動による治療効果との関連やJak-Statシグナル伝達経路の解析，Jak阻害薬投与下における免疫機構への影響を解析してきた．いずれも類似した抗リウマチ作用を有する薬剤でありながら，それぞれに特有の血清タンパクの挙動や副作用プロファイルが認められている．これらの結果をいかにRA治療に反映させるかにつき議論する．

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  過去25年間で変化がなかった炎症性腸疾患に対する内科治療の考え方が，この5年間で劇的に変わった．その変化をもたらしたのは，初めての生物学的製剤抗TNF-α抗体である．炎症性腸疾患の病態解明が直接的に治療に結びついた結果として，過剰な免疫応答を制御する抗TNF-α抗体が臨床へ登場した．炎症性腸疾患に対する抗TNF-α抗体の治療効果は予想を大きく上回る驚くべきものであり，全世界で汎用されるに至った．抗TNF-α抗体が炎症性腸疾患治療に与えたインパクトは単にその治療効果に止まらなかった．最も大きなインパクトは，「粘膜治癒」効果，即ち潰瘍を治す事が病気の再燃を防ぐ上で大切だという考え方の導入であった．これまでの炎症性腸疾患治療は臨床的効果のみを考えていたが，抗TNF-α抗体はこの考え方を大きく変え，炎症性腸疾患を本当に治すには内視鏡的に良くする事が必要であるという考え方が出てきたのである．これは治療目標に対する劇的な考え方の変化であり，早く強力に治療すれば炎症性腸疾患のnatural historyが変えられ，完全治癒させる可能性があるのではという考え方に繋がっている．現在，炎症性腸疾患に対しては新しい生物学的製剤が凄まじい勢いで開発されており，「腸管特異的」な生物学的製剤も開発されている．今後の炎症性腸疾患は更なる高い治療目標により，治癒が期待できる疾患になる事を理解して戴きたい．

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  近年，健常人と比較して乾癬患者では有意にメタボリックシンドロームが多く，さらには乾癬それ自体が心筋梗塞などの独立したリスク因子であることがわかってきた．これらの事象は，乾癬にメタボリックシンドロームが加わると，慢性的な全身の炎症が促進され，インスリン抵抗性の増悪から血管内皮機能障害を経て動脈硬化の進展を来たし心血管イベントのリスクが増大するという，いわゆる“Psoriatic March”という概念によって説明されている．加えて，我々は最近，脂肪細胞が分泌するアディポカインのうち，インスリン抵抗性の病態をむしろ改善させ，乾癬患者での血中濃度が低下しているアディポネクチンが，イミキモドで惹起されるマウス乾癬様皮疹のTh17系の免疫反応を制御することを報告した．アディポネクチン欠損マウスでは野生型と比較して乾癬様皮疹が臨床的，組織学的に増悪し，皮膚でのサイトカイン発現をみるとTh17系の免疫反応促進を認めた．In vitroではアディポネクチンはマウス真皮γδT細胞，および，ヒトT細胞からのIL-17産生を抑制した．これにより，メタボリックシンドロームの主役を担う脂肪細胞は，他方，巨大免疫器官として乾癬の炎症制御に関わっていることが示唆され，アディポカインの分泌パターンの制御も乾癬の重要な治療ターゲットのひとつと考えられた．

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  「免疫記憶」は脊椎動物だけが持つ獲得免疫系（適応免疫系）の象徴的な現象で，リンパ球のT細胞やB細胞が主役を果たす．免疫記憶の現象はインフルエンザをはじめ種々の感染症に対して予防接種が行われ，感染防御に大いに役立っている．逆に，アレルギーや自己免疫疾患の発症に関与する病原性（pathogenic）免疫記憶細胞も存在する．有用な免疫記憶を増強させ，病原性免疫記憶（たとえばアレルギー反応を担う記憶Th2細胞など）を抑制するといった免疫記憶の制御法は未だ開発されていない．今回は，アレルギー性気道炎症を誘導する病原性記憶Th2細胞の同定と我々が最近提唱している「Pathogenic Th population disease induction model」を紹介する．Th1病やTh2病はTh1/Th2のバランスの崩れによって起こるのではなく，病原性のTh1/Th2/Th17細胞分画が，特にmemory細胞になる段階で（環境の影響を受けて）生じ，この病原性細胞分画がTh1病，Th2病，Th17病と呼ばれる慢性炎症の病態を誘導するという，考え方である．
  参考文献：
  Endo et al. Immunity 35: 733, 2011.
  Endo et al. Trends in Immunol. 35: 69, 2014.
  Endo et al. Immunity 42: 294, 2015.

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  濾胞性ヘルパーT（Tfh）細胞は，B細胞の分化と活性化，抗体産生を制御する新規ヘルパーT細胞サブセットである．自己免疫疾患の病態形成におけるTfh細胞の重要性は，動物モデル，ヒト疾患の双方で示されている．近年のエピジェネティクス解析によって，ヘルパーT細胞のサブセット間には分化の可塑性，機能の多様性が存在することが明らかとなっている．当科で実践しているヒト免疫細胞サブセット分類の標準化プロトコール（HIPC/FOCIS）による末梢血免疫細胞サブセットの網羅的解析では，全身性エリテマトーデス（SLE）や関節リウマチ患者ではTfh細胞の割合が増加し，そのなかで活性化して疾患活動性と相関するのはTh1などの他のヘルパーT細胞と表現型が重複したエフェクター様Tfh細胞であった．一方，SLEではメモリーB細胞の増加と活性化が疾患活動性や臓器病変の進展に重要である．SLE患者末梢血ではエフェクターメモリーB細胞が量的に増加するのみならず，Tfh細胞からの刺激を受容することでケモカイン受容体CXCR5の減少とCXCR3の増加および転写因子T-betの発現誘導による質的な異常が齎され，自己抗体産生などの免疫病態と治療抵抗性に密接に関連していた．以上の結果は，Tfh細胞とB細胞の相互作用が自己免疫疾患の病態形成に重要であることを示唆するとともに，それらを齎すエピゲノム異常を人為的に制御することによって，リンパ球の分化異常を修復する新たな治療展開が期待される．

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  自己免疫寛容の維持において重要な役割を果たす細胞サブセットとして，制御性T細胞（regulatory T cell: Treg）が知られている．坂口らによるCD4陽性CD25陽性Tregの同定および，その分化・抑制能に関するマスター制御因子としてのFoxp3遺伝子の発見はTreg研究にブレークスルーをもたらし，Tregを介した自己反応性T細胞や抗原提示細胞などの制御機構に関する研究が盛んに行われている．近年では，抗体産生制御能を有するTregサブセットとして，CD4陽性CD25陽性CXCR5陽性濾胞性Treg（T_FR），CD4陽性CD25陰性LAG3陽性Treg（LAG3⁺ Treg），CD4陽性CD25陽性CD69陰性Tregなどが報告され，液性免疫制御におけるTregサブセットの重要性が注目されてきている．本来B細胞は抗体を産生することで生体にとって有害な細菌やウイルスなどを排除するが，自己構成成分に対する抗体（自己抗体）産生は，リウマチ性疾患を代表とするいわゆる難治性自己免疫疾患の発症に直結する．これら自己反応性B細胞の制御機構解明は，自己抗体産生機序を介した自己免疫疾患の新規治療法開発の礎となる．本講演では，LAG3⁺ Tregを介したB細胞抑制機構に関する当研究室における最新の知見も含め，Tregによる液性制御機構につき概説する．

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  免疫システムには過剰反応による組織傷害を防ぐためのブレーキ役として数々の免疫制御機構が存在し，その欠損／低下が自己免疫疾患の発症要因のひとつとして注目されてきた．Foxp3⁺制御性T細胞（Treg）は末梢トレランス維持に不可欠だが，近年その多様性と可塑性が明らかにされた．Foxp3⁺ T細胞には胸腺由来のTreg（nTreg），エフェクターT細胞から末梢で分化したadaptive Treg，免疫制御活性のない活性化T細胞などが含まれる．原発性免疫性血小板減少症（ITP）など臓器特異的自己免疫疾患では末梢血中のFoxp3⁺ Tregの減少または免疫制御能低下を認め，治療後の寛解期にこれら異常は是正される．さらに，Foxp3⁺ Tregを欠損させたマウスでは自己免疫性胃炎，唾液腺炎などに加えてITPを自然発症する．本モデルではadaptive Tregの誘導により自己免疫病態の改善が示されている．一方，全身性エリテマトーデス（SLE）など全身性自己免疫疾患の病態におけるFoxp3⁺ Tregの役割はいまだ明確でない．最近私たちはSLE活動期の末梢血で増加しているTregとTh17両者の特徴を兼ね備えたユニークなnTregサブセットを同定し，SLEの病態形成に関わる可能性を示した．Tregの多様性とそれを規定する調節機構のさらなる追究が自己免疫疾患の病態解明や新たな治療法の開発に有用である．

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  制御性T細胞（Tregs）は，がん抗原に対する免疫応答を負に制御している．CD4，CD25及びFoxP3に加えてCD45RAを組み合わせて厳密にヒトTregsを定義した．悪性黒色腫の腫瘍局所には免疫抑制活性の強い活性化Tregsが多数浸潤し，CCR4を選択的に強発現していた．抗CCR4抗体により活性化Tregsのみを除去することで，がん抗原特異的T細胞が活性化された．しかし，CCR4を強発現するTregsは全てのがん腫で認められないため，活性化Tregsに特異的な分子シグナルを検討した．活性化Tregsは，他のT細胞に比較してT細胞レセプターシグナルに関わるチロシンキナーゼに強く依存していた．このキナーゼ分子はチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）により阻害されるため，TKI治療により活性化Tregsが選択的に除去され，TKI製剤による新たながん免疫療法の可能性が示された．また，FoxP3陽性T細胞の役割が十分に解明されていない大腸癌を本定義にて解析した．大腸癌組織にはFoxP3陽性でありながら，免疫抑制活性を持たないnon-Tregsが多数存在し，FoxP3陽性T細胞の役割を解明する妨げとなっていた．免疫抑制活性を持つ本来のTregs浸潤は大腸癌でも予後不良因子であった．本講演ではTregsの腫瘍免疫への関わりと，活性化Tregsを標的とした新たながん免疫療法の可能性を議論したい．

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  特定のMHCクラスIIアリルは様々な自己免疫疾患の感受性に強く影響を与えることが知られている．最近のゲノムワイドの解析でも，多くの自己免疫疾患でMHCクラスIIアリルが最も強く疾患感受性に影響を与える遺伝子であることが再確認されている．しかし，特定のMHCクラスIIアリルがなぜ自己免疫疾患に関与しているかは依然として明らかになっていない．最近，我々は，MHCクラスII分子が小胞体内のミスフォールド蛋白質を分解させずに細胞外へ輸送するシャペロンとして機能することを明らかにした．さらに，MHCクラスII分子によって細胞外へ輸送されたミスフォールド蛋白質が関節リウマチや抗リン脂質抗体症候群等の自己免疫疾患で産生される自己抗体の特異的な標的抗原になっていることを明らかにした．特に，MHCクラスII分子に提示されたミスフォールド蛋白質に対する自己抗体の結合能は，MHCクラスIIアリルによる関節リウマチ感受性と非常に高い相関を示すことから，ミスフォールド蛋白質／MHCクラスII分子複合体が自己抗体の標的として自己免疫疾患の発症に直接関わっているのではないかという新たな自己免疫疾患の発症機序が考えられる．

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  自己免疫疾患や炎症反応においてB細胞は病態を悪化させる因子として広く知られている．しかし，近年，自己免疫性炎症反応を抑制するIL-10産生B細胞（制御性B細胞）が示され，関節リウマチや多発性硬化症，糖尿病等の疾患モデルマウスにおいて病態を抑制することが明らかになってきた．さらに，様々なヒト疾患との関連性から，本研究分野の進展が期待されているが，生体内における“IL-10産生制御性B細胞の実体”という根本的課題は未解決であった．我々はこの疑問にアプローチするために，IL-10レポーターマウスを利用し，多発性硬化症のマウスモデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（Experimental Autoimmune Encephalomyelitis: EAE）において，in vivoにおけるIL-10産生B細胞の同定を試みた．その結果，所属リンパ節に誘導されるプラズマブラストがIL-10を産生することが判明した．実際，プラズマブラストを欠損させた遺伝子改変マウスではEAEが増悪化することも認められた．IL-10の産生にはIRF4という分子が必須であり，疾患病態の抑制効果は脾臓ではなく，所属リンパ節で発揮されることも明らかになった．さらに，ヒトB系列細胞においてもプラズマブラストがIL-10を分泌することが確認された．これらの知見をもとに，IL-10産生制御性B細胞の性状と分化，活性化機序について紹介する．

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  多発性硬化症（Multiple sclerosis: MS）は，中枢神経系における再発性，あるいは慢性炎症を特徴とする自己免疫病態群である．その病態の相違は，治療薬におけるレスポンダーとノンレスポンダーを生み出す原因と考えられるが，第1選択薬インターフェロンβ（IFN-β）においてでさえ20-50％もの症例がノンレスポンダーであることから，MS診療では個別化治療の確立が真に望まれる．IFN-βの属する1型IFNは，自己反応性プラズマブラスト（Plasmablast: PB）の分化促進を介して自己抗体介在性病態を悪化させ得る．そこで，MSにおけるIFN-β治療反応性とPBとの関連を検討したところ，末梢血PB増加例（PB-high MS）は同薬ノンレスポンダーであることがわかった．これらのPBはin vitroで顕著なIL-6依存性生存を示す一方，外因性IFN-βは全身性にIL-6を誘導する．従って，IFN-β投与下では，IL-6作用により自己反応性PBが増加し，これらのPBによる自己抗体介在性病態の悪化が同薬抵抗性として観察されると推測された．この難治性MS亜群に抗IL-6受容体抗体tocilizumabを投与したところ，逆説的に末梢血PBは増加するも臨床的改善を認めた．本講演では，IL-6のPB分化に与える影響について考察しつつ，MSの病態理解，及び治療選択におけるPB解析の意義について概説する．

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  原発性免疫不全症は，遺伝子異常により，免疫系の分子に異常が生じ，易感染性や，免疫制御の異常を来す疾患群であり，現在までに250を越える遺伝子がその原因遺伝子として，発見されている．その中で，抗体産生不全症は患者数の約半数を占めている．樹状細胞などの抗原提示細胞，T細胞，B細胞と刺激が伝わり，B細胞でクラススイッチが起きて初めてIgG，IgA，IgEが分泌されるため，このステップのどこかに異常があれば，抗体産生不全に陥る．T細胞欠損による重症複合免疫不全症，B細胞欠損による無ガンマグロブリン血症，クラススイッチ異常症（高IgM症候群），IgA欠損症，IgGサブクラス欠損症，に加え，Common variable immunodeficiency（CVID, 分類不能免疫不全症）の病型に分かれる．それぞれについて，症例をもとに，近年明らかになった原因遺伝子から，抗体産生異常の機序について概説する．

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  自己免疫性膵炎（AIP）は現在ではIgG4の関与する1型と好中球病変を主体とする2型に分類されている．1型AIPはIgG4関連疾患の膵病変とされており，日本では2型は稀とされている．IgG4の役割をはじめとして1型AIPを含むIgG4関連疾患の病因病態は未だ不明な点が多い．制御性B細胞についてはいくつかのサブセットが報告されているが，1型AIPでは，CD19⁺CD24^highCD38^highBregは，疾患の活動を抑制するために反応性に増加しており，CD19⁺CD24^highCD27⁺Bregの減少が，1型AIPの病態に関与している可能性があると考えている．IgG4産生経路については，獲得免疫の系ではIL-10を産生するICOS陽性の制御性T細胞が関与し，自然免疫を介する系ではNODもしくはToll-like receptor signalingからBAFFによって産生が促されると考えている．しかしながらIgG４関連疾患におけるB細胞の役割はまだ解明されつくされていない．今回は制御性B細胞，IgG4産生機序を中心にIgG4関連疾患（特に1型自己免疫性膵炎）におけるB細胞について紹介する．

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  腸管組織では，病原体に対するTh1/Th17応答は生体防御に機能する一方，腸内細菌や食事抗原に対する過剰なエフェクター応答は腸管炎症の発症につながるため厳密に制御される必要がある．我々はこれまでに，腸管粘膜固有層に局在するCX₃CR1^high制御性ミエロイド細胞がIL-10/Stat3依存的にT細胞の増殖を抑制することで腸管組織の恒常性維持に寄与することを報告している．近年，組織マクロファージや樹状細胞の分化に関与する転写因子および環境因子が報告されている．しかし，腸管CX₃CR1^high制御性ミエロイド細胞の分化・機能獲得に関与する因子については明らかになっていない．我々は，腸管CX₃CR1^high制御性ミエロイド細胞において転写因子Spi-Cおよび鉄代謝関連分子が高発現すること，鉄欠乏食投与マウスにおいてCX₃CR1^high制御性ミエロイド細胞が減少するとともに転写因子Spi-Cの発現が低下することを見い出した．また，鉄欠乏食投与マウスはDSS腸炎に対する感受性が高い一方，大腸Spi-C陽性CX₃CR1^high細胞の投与がDSS腸炎を抑制することを明らかにした．これらの結果より，食餌鉄依存的な転写因子Spi-Cの発現がCX₃CR1^high制御性ミエロイド細胞の維持において重要な役割を果たすとともに腸管恒常性維持において寄与することが示唆された．

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  皮膚は，様々な外的刺激に対して免疫応答を誘導し，その結果としてアトピー性皮膚炎や接触皮膚炎などの免疫・アレルギー疾患が生じる．皮膚には表皮にランゲルハンス細胞，真皮には真皮樹状細胞やマクロファージが存在し，これらの免疫細胞は多彩な免疫・アレルギー反応を誘導する際に重要な役割を果たしている．本セッションでは，樹状細胞サブセットやマクロファージの皮膚免疫・アレルギーの発症における役割について概説し，知識のupdateを図りたい．

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  関節リウマチ（RA）において，マクロファージはTNFαやIL-6などの炎症性サイトカインを産生し，病態に強く関与していると考えられる．抗シトルリン化蛋白抗体などの自己抗体が免疫複合体を形成し，マクロファージの受容体であるCD16を刺激することにより上記サイトカインを産生すると考えられているが，これら炎症性蛋白であるTNFα-IL-6の相互リンクや病因の詳細なメカニズムは不明点が多い．我々は関節炎モデルにおいて強発現している制御性蛋白TNFα-induced adipose related protein（TIARP）を同定した．この分子はマクロファージに強く発現しているが，欠損マウスは関節炎を自然発症し，その病態メカニズムが明らかになってきている．また，この分子はヒトでも同様にRA患者末梢血で有意に発現が上昇し，その強発現分画は単球CD14 bright細胞であること，ヒト単球をTNFαで刺激した場合に出現すること，また生物学的製剤への反応性では，末梢血においてTNFα阻害薬，IL-6阻害薬で有意に発現低下するが，CTLA-4 Igでは変化が認められないことが判明した．ヒトでの発現形態もマウスと近似し，生物学的製剤使用下においても発現が変化する蛋白であることより興味深い蛋白であると考えられる．本講演では，もう1つのTNF誘導蛋白であるTNFAIP3（A20）との比較解析を介して，RA病態におけるマクロファージの役割，また炎症性サイトカインとのリンクについて論じる．

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  肝臓は門脈を介して常に食物関連抗原やPathogen-associated molecular patternsなど消化管由来の抗原提示を受ける．消化管には100兆個以上の腸内細菌が常在し，これらの外来抗原に対する免疫応答，あるいは過剰な免疫応答を抑制する免疫調整機構により生体の恒常性が保たれている．上記の過程において肝マクロファージが重要な役割を果たすことは広く知られているが，各病態におけるマクロファージの機能，由来（tissue resident or bone marrow-derived recruited macrophages），遊走機序，腸内細菌等の病原体や他の免疫細胞との相互作用等の詳細については不明な点が多い．我々はマウス急性肝障害モデルにおいて，炎症時に肝臓内に増加するCD11b+F4/80+マクロファージがケモカイン受容体の一つであるCCR9を高発現していることを見出した．欠損マウスを用いた検討により，急性肝障害時にCD11b+F4/80+マクロファージがCCR9依存的に肝臓内に集積し，TNF-aなどの炎症性サイトカイン産生によるTh1誘導を介して病態に寄与することを明らかにした．重要なことにCCR9陽性マクロファージは急性肝障害時のみならず，肝脂肪化や肝線維化においても脂肪細胞や肝星細胞との相互作用を介して病態に深く関与する．本フォーラムにおいてCCR9陽性マクロファージの由来やCCL25/CCR9阻害を介した肝疾患に対する治療応用の可能性について言及する．

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  免疫チェックポイント阻害剤の登場によって，がん免疫療法は第4の標準治療となりつつある．本セミナーでは，
  （1）がん免疫の基礎：がんに対する免疫応答とがん細胞の免疫逃避，
  （2）がん免疫療法の臨床：がんワクチンおよび免疫チェックポイント阻害剤の作用機序と自己免疫・炎症副作用について，
最新の知見を解説する．

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  昨今の関節リウマチ（RA）治療においては，早期診断治療はもちろん，活動性の強い患者における積極的かつ強力な治療を考える方向にある．RAに対する薬物治療は，TNF阻害薬，IL-6阻害薬，及びT細胞選択的共刺激薬などの有効な生物学的製剤の登場で飛躍的に進歩した．本邦においても合計7剤の生物学的製剤が使用可能であるが，経口薬でもメトトレキサートをアンカードラッグとして用い，さらに有効性が高いJAK阻害薬の登場により有効性が高まりつつある．近年の分子生物学，免疫学，遺伝学の高度な進歩や，上記製剤の顕著な有効性からRAの病態解明がさらに進んだと考えられるが，本講演では，RA治療におけるこの1年で報告された実臨床での治療エビデンスにふれ，何故これら製剤がRAで有効であるかの病因論的な部分も絡めて，製剤と各々の制御の現状について述べる．

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  抗リン脂質抗体症候群は不育症の約5％を占め，唯一治療法が確立されている原因である．真の対応抗原は多岐にわたるため，多くの測定系が存在するが，産科的に有用な測定法は標準化されていない．産科的有用性とは，陽性例では治療によって出産率が改善，もしくは陽性例は陰性例より出産率が低下することで証明される．私たちは560名の原因不明不育症患者を対象として，11種類の委託検査の産科的有用性を当院での従来法β2glycoprotein I依存性抗cardiolipin抗体，Lupus anticoagulant（LA）希釈ラッセル蛇毒法，LA-aPTT法と比較しながら検証した．リン脂質中和法は健常人99および98 percentileを基準とした場合，陽性群では治療によって有意に出産率は改善した．aPS/PT IgGは無治療群では陽性の場合に出産率は有意に低下することが明らかになった．国際学会の診断基準に含まれるCL IgG/Mはいずれも産科的有用性は認められなかった．全国調査では61.5％の施設が抗体の持続性を調べていないこと，2種類のLA測定を実施している施設はたったの9.4％であることがわかり，国際学会診断基準が遵守されていない現状も明らかになった．産科抗リン脂質抗体症候群の課題について概説させていただく．

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  乾癬は，皮膚科領域のみならず，炎症性疾患の分子標的薬治療におけるフロントランナーの一つとして，種々の治療薬が登場している．本邦においては，これまでに使用されている抗TNF抗体（インフリキシマブ，アダリムマブ），抗IL-12/23 p40抗体（ウステキヌマブ）に加えて，今年になって抗IL-17抗体（セクキヌマブ）が承認された．また，抗IL-23 p19抗体や抗IL-17受容体抗体などの他の生物学的製剤，さらに低分子治療薬も開発が進んでいる．乾癬以外では，アトピー性皮膚炎においても新規の薬剤開発が進められている．一方，腫瘍領域においては，悪性黒色腫がこちらもフロントランナーとして，免疫チェックポイント阻害療法が開始され，大きな注目を集めている．抗PD-1抗体（ニボルマブ）に加えて，今年になって抗CTLA-4抗体（イピリムマブ）が承認された．また，低分子のBRAF阻害薬も用いられるようになっている．これらの免疫チェックポイント阻害薬では，有害事象として高率に自己免疫症状をきたすため，そのマネージメントも重要な課題となっている．本講演においては，今年1年間の変化を中心に皮膚科を取り巻く分子標的治療薬の現況についてレビューしたい．

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  最近，T細胞応答を利用するがん免疫療法が，免疫チェックポイント阻害療法（PD-1/PD-L1阻害，CTLA-4阻害など）と培養T細胞利用養子免疫療法（遺伝子改変抗腫瘍T細胞など）として，従来免疫療法が効く特殊ながんとされた悪性黒色腫や腎がんを超えて，肺がん，胃がん，大腸がん，肝がん，頭頚部がん，膀胱がん，尿路がん，卵巣がん，子宮がん，肉腫，白血病，悪性リンパ腫など多様ながんに対して，進行がんでも持続的な治療効果を示すことが明らかになり，今，企業とアカデミアで多数の臨床試験が実施されている．悪性黒色腫と肺癌では，免疫チェックポイント阻害療法をファーストライン治療に使うことによって奏効率が上がる可能性が示され，アジュバント設定での臨床試験も開始されている．また抗CTLA-4抗体と抗PD-1抗体の併用など，異なる免疫制御ポイントを標的とした薬剤を併用する複合免疫療法による治療効果増強の検討，適切な患者選択を含めた個別化治療構築のためのバイオマーカーの同定も，臨床試験により進められている．本発表では，最新のがん免疫療法の臨床試験結果を紹介し，がん免疫療法の現状と今後の展望を議論したい．

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  20世紀は感染症の克服に時代であった．衛生環境の整備や栄養改善と，抗生物質によって人類の生存を脅かす細菌を克服した．一方，致死性細菌感染の克服とは反対に，炎症性腸疾患，過敏性腸症候群，リウマチ疾患，肥満，動脈硬化，精神神経疾患，がんなどはいずれも先進国を中心に増え続けている．さらに，抗生物質の開発のたびに耐性菌の出現という大きな問題がある．これらの疾病構造の逆相関は，先進国での生活様式，抗生物質の過剰使用，過衛生，食事の欧米化，発酵食品の衰退，ストレス，家畜や土壌から隔絶などによって，現代人は大切なパートナーである“腸内細菌”を失ったと考えられている．事実，炎症性腸疾患患者の腸内細菌は単純化し，構成パターンが乱れていること（ディスバイオーシス）がわかってきた．平和な腸内細菌コニュニティーに抗生物質の使用によって，悪玉菌より善玉菌が優先的にダメージをうければ，ディスバイオーシスを引き起こすだろう．ヒト一人は60兆個の細胞でできているが，ヒト一人は100兆個の腸内細菌を主に大腸に生息を許す．結果，ヒトは腸内細菌由来の100万個に及ぶ免疫・神経・代謝系に関わる機能遺伝子を保有する．健康なヒトの糞便を移植して疾患を治療しようとするびっくりするような治療も始まった．本ビギナーズセミナーでは，“眼から鱗”の連続の腸内細菌のまつわる最近の話題を紹介し，21世紀の臨床免疫を考えてみたい．

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  シェーグレン症候群は，慢性唾液腺炎と乾燥性角結膜炎を主徴とし，多彩な自己抗体の出現や高ガンマグロブリン血症をきたす自己免疫疾患である．ドライアイやドライマウスに加えて全身の諸臓器病変を呈する．患者の平均年齢は60歳，男女比は1：17.4，患者数は約7万人である．診断は，1999年に制定された旧厚生省改訂診断基準による．1）口唇唾液腺や涙腺の生体病理組織検査，2）唾液腺管造影やガムテスト・シンチグラフイーによる口腔検査，3）シャーマー試験やローズベンガル染色・蛍光染色による眼科検査，4）抗SS-A抗体あるいは抗SS-B抗体に関する血清検査，の4項目から構成され，2項目以上が陽性であればSSと診断される．本症候群は，2015年1月から厚労省の指定難病の一つとなり，臨床調査個人票の提出により認定されると医療費補助が得られる疾患となった．認定には，診断基準を満たすこと，重症度分類（ESSDAI）により重症であることが必須となる．治療に関しては，ドライアイやドライマウスに対して，人工涙液やムスカリン作働性アセチルコリン受容体M3（M3R）のアゴ二ストによるQOLを高める対症療法が中心となる．活動性が高い臓器病変に対しては，ステロイドや免疫抑制薬を投与し，生命予後を改善する治療が必要である．将来の治療戦略として，B細胞やT細胞を標的とした生物学的製剤による臨床治験が進行中である．

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  乾癬は，皮膚のどこにでも生じうる炎症性角化症であり，表皮の肥厚・過角化，分化の異常，および炎症細胞浸潤，毛細血管増殖・拡張を特徴とする．白人では人口の2-4％，日本人では0.3％が罹患している．現在までに約50の感受性遺伝子が報告されているが，これら遺伝子の機能から類推すれば乾癬患者には炎症系・免疫学的な遺伝素因が存在することが想像される．通常生後20年以上を経て外傷や感染症など環境因子が加わり，乾癬が発症する．最近10年余りで，発症メカニズムの多くの部分が解明された．表皮のバリア破綻，抗菌ペプチドを含む表皮由来の物質に反応して樹状細胞など自然免疫が活性化，引き続き獲得免疫とりわけTh17細胞の分化増殖が起こる．これが分泌するIL-17やIL-22が表皮角化細胞を刺激，表皮肥厚をきたすとともにケモカイン，抗菌ペプチドの分泌が増加し，さらに自然免疫，獲得免疫系を活性化する．この，表皮と免疫系のおりなす悪循環によって乾癬が発症・増悪し，難治性の慢性疾患となる．近年，この発症メカニズムの解明に対応するように，生物学的製剤や分子標的薬が次々と開発され，その卓越した臨床効果により乾癬治療においてパラダイムシフトが起きている．乾癬は，上皮系－免疫・炎症系のおりなす慢性疾患として炎症性腸疾患などとも共通機序がある．このセッションでは，免疫病としての乾癬につき最新情報を紹介したい．

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