This article reviews structure-activity relationships and biological properties of a new oral cephem, cefdinir (CFDN). It also describes a hypothesis concerning the absorption mechanism from the intestine.
Antibacterial activities and the oral absorption efficiencies were studied with regard to 3-vinyl cephalosporins with various 7-acyl side chains. From the study, 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl group was selected and various 3-substituents were screened. As a result, it was found that the vinyl compound, CFDN, showed excellent antibacterial activity and good oral absorption in rats.
In vitro and in vivo antibacterial activities, the affinity for PBPs and the stability to β-lactamases revealed that CFDN had well balanced antimicrobial activities against Gram-positive and Gramnegative bacteria and good biological properties.
The pharmacokinetics of CFDN in healthy volunteers showed that serum concentration and half life were good enough to make CFDN an effective therapeutic agent. The mechanism of intestinal absorption of CFDN and related oral cephems are discussed and a hypothesis for molecular recognition by the carrier protein in the intestine is proposed.

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14C-塩酸セフェピム (14C-CFPM) をラットに単回及び反復投与し, その体内動態を検討した。
1.20mg/kg単回静脈内投与すると, 血漿中濃度は投与後5分で59.27μgeq./mlを示し, 以後2相性で消失した。AUCは70.1μg eq.・hr/ml, T1/2は38-0時間であつた。
2.20mg/kg, 1日1回, 7日間反復静脈内投与すると, 血漿中濃度は最終投与後5分で59.41μg叫/mlと単回投与時とほぼ等しい値を示し, 同様に2相性で消失した℃ しかし, 血漿からの放射能の消失は単回投与時より緩やかであつた。AUCは159.7μg eq.・hr/ml, T1/2は44.5時間であった。
3.単回投与時の尿中排泄率, 糞中排泄率はそれぞれ93.3%, 3.3%を示し, 腎排泄型の薬剤であることが示された。
4.反復投与後24時間までの累積投与量に対する尿中排泄率, 糞中排泄率はそれぞれ約88.4～90.7%, 2.3～3.7%を示し, ほぼ一定の値を示した。
5.単回投与後, 14C-CFPMは中枢神経系を除く各組織に速やかに分布した。又, 各組織から速やかな消失が認められたが, 腎臓及び脾臓に他の組織と比較し放射能が残存する傾向が認められた。
6.反復投与後の組織内濃度は, 最終 (7回) 投与後5分では, 単回投与時とほとんど等しい濃度を示したが, 以後の消失は緩慢であった。単回投与時と同様, 腎臓及び脾臓に高濃度の放射能が残存する傾向が認あられたが, 投与後24時間で比較すると, それぞれ単回投与時の4.3倍及び2.6倍であった。
7.単回及び反復投与時の全身オートラジオグラムは, 組織内濃度測定結果と同様の成績を示した。

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14C-塩酸セフェピム (14C-CFPM) をイヌに単回投与し, その体内動態を検討した。又, ラット, イヌ及びヒトにおける蛋白結合について検討した。
1.20mg/kg単回静脈内投与すると, 血漿中濃度は投与後5分で83.53μgeq./mlを示し, 以後2相性で消失した。AUCは229μg eq.・hr/ml, T1/2は90時間であつた。
2.単.回投与時の尿巾排泄率, 糞中排泄率はそれぞれ95.1%, 2.7%であった。
3.Invitroでの蛋白結合率は薬物濃度1～100μg/mlでラットでは7.9～12.7%, ヒトでは12.4～18.6%, イヌで12.5～14.5%であった。
In vivoにおける蛋白結合率は投与後5分から6時間でラットでは10.8～92.9%, イヌでは17.5～64.9%を示し, 共に経時的に上昇した。

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1987年から1990年の間に北野病院 (大阪市) において, 無作為に臨床材料から分離されたメチシリン耐性黄色ブドウ球菌 (MRSA) 117株のアミノグリコシド剤及び弗化キノロン剤への感受性の推移とこれらの薬剤への交差耐性を究明した。
アミノグリコシド剤は, ゲンタマイシン (GM), トブラマイシン (TOB), シソマイシン (SISO), ミクロノマイシン (MCR), アストロマイシン (ASTM), アミカシン (AMK), アルベカシン (ABK), イセパマイシン (ISP), ネチルマイシン (NTL) を使用した。弗化キノロン剤はオフロキサシン (OFLX), シプロフロキサシン (CPFX), トスフロキサシン (TFLX) を用いた。
感受性検査は昭和ディスク拡散法を用い, 使用マニュアルに従つて施行した。Mueller-Hinton寒天培地「日水感性ディスク用培地N」平板に103～4CFU/cm2の菌量を塗布し, 35℃18時間培養を行った。阻止円直径は4分類システムに従つて分類, 評価した (Table1)。
アミノグリコシド剤のGM, TOB, SISO, MCR, ASTMへのMRSAの感受性分布はBimodal2峰性パターンを示し, かなりの耐性菌がみられた (Table1)。これら薬剤の中, TOBへの感受性は最も低かった。しかし, ABK, AMK, NTL, ISPへの感受性はMonomoda11峰性で, 耐性菌はごくわずかであった。MRSAの感受性は, 検討した薬剤中ABKに対して最も良く, 3μg/ml以下の濃度で1987～1990年分離菌株すべての発育が阻止された。
GM, TOB, SISO, MCR, ASTMの間にMRSAの交差耐性がみられたが (Table2), これら薬剤とABK, AMK, NTL, ISPとの間に交差耐性はみられなかった (Table2)。
MRSAの弗化キノロン剤, OFLX, CPFX, TFLXに対する感受性はBimoda12峰性を示した。MIC≤4μg/mlの菌株は1987年80～84%であつたが, 1988年にはいずれの薬剤にも63.3%, 1989年30.0%, 1990年1.3%と年次的な感受性の低下を示した (Table1)。TFLXは1990年に臨床利用が開始された。しかし, 臨床利用前の1987, 1988, 1989年にTFLXに対する耐性菌株が年ごとに増加し, OFLX, CPFXとの間に交差耐性がみられた。
TFLXは黄色ブドウ球菌 (MRSAを含めた) にOFLX, CPFXなどより強力な抗菌力を示すと言われているが, MIC≥4μg/mlを耐性とした場合, 以上のような頻度の交差耐性がみられた (Table2)。MIC≥1μg/mlを耐性とした場合にも同様の結果を得た。
一方, これらの弗化キノロンと上記アミノグリコシドとの間のMRSAの交差耐性はわずかの菌株にみられただけであった (Table2)。

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Arbekacin (ABK) は, Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) に強い抗菌力を有することから, MRSAに対するFosfomycin (FOM) 及びClavulanic acid/Ticarcillin (CVA/TIPC) との抗菌併用効果を検討し, 以-ドの結論を得た。
1.MRSAに対するFOM+ABK, CVA/TIPC+ABK各々いずれの組み合せにおける抗菌併用効果は, 共通してABKの臨床的に期待し得る血中濃度としての1MICもしくはsubMIC濃度存在下で, 強い抗菌併用効果が認められた。そして, そこで得られた併用によるMICは, MBC (最小殺菌濃度) 値に相当することが示唆された。
2.いずれの組み合せによる濃度依存性も, FOM及びCVA/TIPCには弱くABKには強い結果だった。これにより, そこで生じる抗菌併用効果は, ABKの抗菌活性と濃度に依存する度合いが高いことが示唆された。
3.FOM及びCVA/TIPCは緑膿菌にも抗菌スペクトルを有することから, MRSA感染症における緑膿菌の重感染に有川と考えられた。

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Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) に対するImipenem (IPM) +Arbekacin (ABK) 及びCefminox (CMNX) +ABKの抗菌併用効果を検討し, 以下の結論を得た。
1.MRSAに対するIPM+ABK, CMNX+ABK各々いずれの組み合せにおける抗菌併用効果は, 共通してABKの臨床的に期待し得る血中持続濃度としての1MIC濃度存在下において強い抗菌併用効果が認められたが, ABKのsub MIC濃度存在下におけるそれは, すでに報告した他薬剤との組み合せに比較して, 抗菌併用効果がやや劣る結果だった。
2.いずれの組み合せによる濃度依存性は, IPM及びCMNXには弱くABKには強い結果だった。これにより, そこで生じる抗菌併用効果は, ABKの抗菌活性と濃度に依存する度合いが高いことが, すでに報告した他薬剤の組み合せと同様に示唆された。
3.IPMは緑膿菌も含むグラム陰性菌, CMNXは緑膿菌を除くグラム陰性菌に強い抗菌力を示すことから, MRSAにグラム陰性菌の重感染を伴う症例には, IPM+ABK, CMNX+ABKの有用性が示唆された。

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1988年, 1989年, 1990年に検出した入院患者由来臨床分離株に対する主な抗菌性物質の抗菌活性に関する検討を行い, 以下の結論を得た。
1.Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) が各年度分離株に高い割合に認められた。
2.Escherichia coliのCephems (CEPs) 耐性が各年度分離株に認められた。
3.Citrobacter freundii, Enterobacter spp., Serratia marcescensのCEPs及びNew quinolones耐性の増加傾向が示唆された。
4.Proteus vulgarisのCeftazidime (CAZ) 及びNew quinolones耐性の増加傾向が示唆された。
5.Pseudomonas aeruginosaのCAZ及びNew quinolones耐性が各年度分離株に高い割合に認められた他, Imipenem耐性の増加傾向が示唆された。
6, 近年に増加している臨床分離株の多剤耐性菌の多くは薬剤作用点の変異, 更にいわゆる「非加水分解的耐性」であることが示唆された。

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1988年, 1989年, 1990年に分離した外来患者気道系感染症由来臨床分離株に対する主な経口抗菌性物質の最小発育阻止濃度 (MIC) を測定し, 以下の結論を得た。
1.Methicillin-resistant Staphylococcus aums (MRSA) は市中の気道系感染症においても関与があり得ること, そしてMRSAの経年的増加傾向が認められた。
2.Benzylpenicillin (PCG)-insensitive Streptococcus pneumoniae (PISP) の経年的増加傾向が認められた。
3.Haemophilus influenzaeのβ-ラクタマーゼ産生株が一定の割合に, 更にBranhamella catarrhalisのβ-ラクタマーゼ産生株が高い割合に認められた。
4.Ktebsiella pneumoniaeのニューキノロン耐性が増加する兆候が認められた。
5.新規の経口抗菌性物質が続々と登場している今日においては, 第1次選択剤の在り方をあらためて多元的に探求することが大切である。

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1991年に検出した臨床分離多数株に対するSisomicin (SISO) の抗菌活性を知る目的で, 他のAminoglycoside系抗生物質 (AGs) などを加えて最小発育阻止濃度 (MIC) を測定し, 以下の結論を得た。
1.Escherichiacoli, Citrobacter diversus, BKlebsiella pneumoniae, K1ebsiella oxytoca, Enterobacter amgenes, Proteus mirabilis, Morganella morganiiのSISO耐性株は認められなかった。
2.1986年分離株を対象とした自験例に比較すると, Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) の割合は増加しており, MRSAにはSISO耐性株が他のAGsと同様に高い割合に認あられた。更に, SermtiamamscensのSISO耐性株も増加していた。しかし, Pseudomonas aeruginosaのSISO耐性株の割合は低下しており, Citrobacter freUndii, EnterobaCter cloacae, Proteus vulgarisにおけるSISO耐性株の経年的な増加傾向は認められなかった。
3.Providencia rettgeri, Providencia stuartiiに対するSISOのMIC分布は高い方に分布しており, Genus ProvidenciaにtまSISOの抗菌力自体が弱いことが示唆された。
4.対照としてMICを測定したOfloxacinとImipenemの成績からは, New quinolones耐性株が数多くの菌種に高い割合で, 更にS.marcescens及びPaeruginosaのCarbapenems耐性株が高い割合に認められた。
5.SISOは近年に検出された臨床分離株の大部分の菌種に対する強い抗菌活性を保持しており, 加えてβ-Lactamsとの併用薬剤としての期待が報告されていることから, 1990年代に入つた今日においても, 臨床的に有用なAGsの一つである。

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血液疾患に伴う重症感染症49例に対してSulbactam/Cefoperazone (SBT/CPZ) とPiperacillin (PIPC) の併用療法を試み, その臨床効果について検討した。効果判定可能な43例に対する臨床効果は, 著効12例, 有効18例で, 有効以上の有効率は69.8% (30例/43例) であった。感染症別の臨床効果は, 敗血症5例中有効3例, 敗血症の疑い28例中著効8例, 有効13例, 肺炎8例中著効3例, 有効1例であつた。顆粒球数別にみた臨床効果は, 顆粒球数200/μ1未満の14例中10例に有効で, 顆粒球数減少時にも優れた効果を認めた。副作用は全例に認められず, 臨床検査値異常は2例に肝機能検査値の一過性の上昇を認めたが, いずれも軽度であった。血液疾患に合併する感染症のEmpiric therapyとしてSBT/CPZとPIPCの併用療法は有用性が高いと考えられた。

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悪性腫瘍・造血器疾患に合併する重症感染症に対する対策としてImipenem/Cilastatinsodium (IPM/CS)(1.0～1.5g/日, IPM群) とAztreonam (AZT) +Lincomycin (LCM)(4g+1,200～2,400mg/日, AZT+LCM群) の効果について4施設において封筒法による比較試験を施行した。1989年10月から1991年3月までに95例でIPM群47例, AZT+LCM群48例であった。年齢, 性別, 基礎疾患, 感染症について両群間で有意の差はなく均等に割り付けられていた。臨床の総合効果ではIPM群47例中25例 (53%), AZT+LCM群48例中15例 (31%) がやや有効以上の効果がみられ, IPM群が有意に優れていた (P<0.05)。穎粒球1,000/μl未満, 重症例でもIPMの有効性が高かった (P<0.05)。その他中等症, 軽症, については有意の差はなかった。副作用ではIPM群に多くみられたことから有用度安全性では両群間に差はみられなかった。

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小児悪性腫瘍, 血液疾患, 膠原病など続発性免疫不全状態にある18例において, 主に顆粒球減少時にみられた感染症の治療薬剤としてImipenem/Cilastatinsodium (IPM/CS, チエナム®) を用い, 有効性と安全性を検討した。
1.18例における本剤の臨床効果は著効13例, 有効1例, やや有効4例であり, 無効例は無かった。全体での有効率は77.8%であつた。
2.敗血症症例が5例あったが, 80% (4例) で有効以上の臨床効果をあげ, Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeraginosaの敗血症症例に対しても有効であった。
3.IPM/CS投与開始時の好中球数が100/mm3未満という著明な好中球減少症例においても70%の有効率であった。
4.副作用としては, 肝硬変の患者1例においてトランスアミナーゼの上昇がみられただけであった。
以上の結果から, IPM/CSは続発性免疫不全小児の顆粒球減少時に発症する感染症に対して, 臨床的に優れた有用性を持っことが確認された。

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PretermPROM及び切迫流早産の絨毛羊膜炎合併例に対し, 初期治療の目的にImipenem/Cilastatin sodium (IPM/CS) を投与し, その臨床的検討を行った。
1.妊娠11～34週の切迫流早産 (n=8), 妊娠23～36週PretermPROM (n=9) を対象とし, IPM/CS1～2g/日の点滴静注と子宮収縮抑制剤 (塩酸リトドリン, 硫酸テルブタリンの併用)(n-11) による臨床効果を検討した。
2.切迫流早産例への臨床効果は全例に有効であった。Preteml PROM例では, Latent period (投与開始から娩出までの期間) の検討から, 1週間以上の延長効果は4例/9例 (44.4%) に認められた。
3.感染マーカーの検討では, Elastaseの変動はCRPと同様に炎症マーカーとしての意義が示唆された。
4.妊娠32週までのPretermPROMに対する積極的化学療法の成績を, 今同の症例を加えて検討すると, Latent periodの延長効果が明らかに示唆された。

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産婦人科領域の感染症及び術後感染予防を対象としてImipenem/Cilastatin sodium (IPM/CS) の有効性と安全性を検討し以下の成績を得た。
1.感染症 (n=78) に対する有効率は76例/78例 (97.4%) で, 産婦人科領域感染症で48例/50例 (96.0%), 尿路感染症及びその他感染症で28例/28例 (100%) を示した。
分離菌別臨床効果では有効率27例/28例 (96.4%) を, 菌消失率は20株/21株 (95.2%) を示した。
2.産婦人科感染症群でIPM/CS投与前後の血中Elastase変動をCRP, WBC, ESRの変動と比較検討した。Elastaseの推移はCRPとほぼ類似したPatternを示した。
3.産婦人科領域の術後感染予防に対する本剤の有効率は, 48例/49例 (98.096) であった。
4.本剤投与による自他覚的副作用は, 下痢 (n=1) だけであり, 臨床検査値異常はGOT.GPTの上昇 (n=2) が認あられた。以上の成績から, IIPM/CSの産婦人科領域での高い有用性が示唆された。

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開胸手術患者に対して, 術直前Cefminox (CMNX) あるいはPiperacillin (PIPC) 1g, 1時間点滴静注を行って, 術中各薬剤の血清中濃度と肺組織内移行を経時的に検討し, 次の結論を得た。
血清中濃度はCMNX, PIPC共に投与開始後1時間値が最高で, その後漸減した。CMNXでは, 血清ピーク値は平均で72.21μg/ml, T1/2は1.62時間であり, PIPCでは, そのピーク値は平均で43.26μg/ml, T1/2は154時間であった。
肺組織内移行について, CMNXでは, 正常肺 (肺胞) 組織内濃度は投与開始後2.5, 3, 4時間値がそれぞれ平均で28.80, 26.50, 17.80μg/gであり, 細気管支組織内濃度は19.6, 18.40, 20.53μg/gであった。PIPCでは正常肺 (肺胞) 組織内濃度は投与開始後2, 3, 4時間値がそれぞれ平均で18.97, 7.34, 5.0μg/gであり, 細気管支組織内濃度は7.2, 9.20, 0.2μg/g以下であった。又, 肺門リンパ節組織内移行及び閉塞性肺炎病巣部への移行も良好であった。
以上, 肺組織内移行からみて, 両者は共に呼吸器感染症の治療薬あるいは術後感染予防薬として有用であると考えられた。

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今回, 血液疾患に合併した感染症に対して, Flomoxef (FMOX), Tobramycin (TOB) の併用療法を試み, その有効性と安全性を検討した。
評価可能対象となったのは40症例であり, 原疾患としては, 急性骨髄性白血病10例及び悪性リンパ腫10例がその半数を占めていた。合併した感染症の内訳は敗血症疑が35例, 敗血症が4例及び胸膜炎が1例であつた。臨床効果は著効例10例 (25.0%), 有効例14例 (35.0%), やや有効2例 (5%) 及び無効例14例 (35.0%) であり, 全体としてその有効率は60.0%であった。本併用療法前後の好中球数と臨床効果との関係を検討したところ, 投与後好中球数が501/μl以上の症例の有効率は73.1%, 500/μl以下においては35.7%と両者間に有意な差が認められた。
FMOX, TOB投与によるものと考えられる副作用は認められなかった。臨床検査値異常は1例 (2.5%) に肝機能異常がみられたが, 継続投与による悪化は認あられなかった。
本併用療法は血液疾患に伴う感染症に対して, 有効に且つ安全に使用できるものと思われた。

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104cfu/ml以上の真菌尿及び5コ/hpf以上の膿尿を有する52例に対し, Flucytosine (5-FC) を20～150mg/kg/日, 平均11日間投与し, 臨床的に検討した。分離真菌は57株で, うち51株がCandidaalbicあns (28株) をはじめとするCandida spP.で, 残り6株はTrichoSporon beigeliiであった。菌学的効果では, 57株中51株 (89.5%) が消失し, Candidaspp.では92.2%, 7にbeigeliiでは66.7%が消失した。真菌だけが分離された32例の臨床効果は, 著効5例, 有効22例, 無効5例であり, 総合有効率は84.4%であつた。Cあniiiaspp.に対する5-FCのMICは18株中16株で0.20μg/ml以中ドで, 7にbeigeliiの5株では3.12μg/ml及び6.25μg/mlであった。副作用として, 2例 (3.8%) に軽度の下痢が認あられたにすぎなかった。

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In the development of infectious diseases at non-pregnancy and at pregnancy, correlations between bacterial flora in the vagina and portio vaginalis and the ascending infections of those bacteria have recently been discussed. To clarify the cause of those infectious diseases, we studied the localization of microorganisms in genital regions.
Patients undergone abdominal total hysterectomy (n=172) were employed as subjects, and microorganisms isolated from 4 genital regions were studied. In addition, the preventive effect of cefmetazole (CMZ) against postoperative infections was analyzed in 479 cases including the hysterectomy cases mentioned above.
The results obtained are summarized as follows:
1. The isolation rate of microorganisms at non-pregnancy, from subjects of 30 to 69 years old, was 65.6% (82/125) in the vagina and portio vaginalis, 52.1% (25/48) in the cervical mucus, 7.3% (9/124) in the uterine cavity and 0% (0/47) in the ovarian surface.
2. Numbers of microorganisms isolated in each regions were 99 strains in the vagina and portio vaginalis, 28 in the cervical mucus, 10 in the uterine cavity and none in the ovarian surface. Isolation of aerobic Gram-positive bacteria (60-89.3%) and anaerobic Gram-positive bacteria (7.1-30%) were varied in each regions. Lactobacillus spp.(38 strains), Staphylococcus epidermidis (20 strains) and Propionibacterium acnes (10 strains) were isolated from vagina and portio vaginalis, and Lactobacillus spp.(17 strains) were the most often isolated bacteria from the cervical mucus.
3. The preventive effect of CMZ against postoperative infections (abdominal total hysterectomy, n=336, and abdominal cesarean section, n= 143) was confirmed in 98.5% (472/479) of the subjects with subjective or objective side effects at 1.3%.
Localization of various microorganisms in the lower genital region has extensively been studied, while roles of the cervical canal and cervical mucus have been suggested as one of the local defense mechanisms against ascending infections. From the viewpoint of the local and systemic defense mechanisms at non-pregnancy and during pregnancy, it is very interesting to clarify the localization of microorganisms in the lower genital region, and in uterus to where those microorganisms locate by ascending through the cervical canal and pelvis.
We have reported1) the antibacterial activity of cervical mucus at non-pregnancy and at pregnancy, while relations between intravaginal bacteria and bacterial flora in the cervical mucus, in uterine cavity and in intraperitoneal region have not been clarified so far.
In order to clarify those points, bacterial flora in each regions was compared in patients undergone abdominal total hysterectomy. In addition, the preventive effects of cefmetazole (CMZ) which has been used for those 7 years against postoperative infections were analyzed.

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