日本薬理学雑誌
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113 巻 , 2 号
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  • 林 康紀
    1999 年 113 巻 2 号 p. 73-83
    発行日: 1999年
    公開日: 2007/01/30
    ジャーナル フリー
    代謝活性型(メタボトロピック型)グルタミン酸受容体(mGluR)には8つのサブタイプが存在するが,それぞれの機能については特異的なリガンドの欠如もあり不明な点が多かった.この一連の研究では,種々のグルタミン酸アナログのmGluRのリガンドとしての活性を,各サブタイプを発現した細胞株のセカンドメッセンジャーを測定することで検討した.その結果,(2S,1'R,2'R,3'R)-2-(2,3-dicarboxycyclopropyl)glycine(DCG-IV)がサブグループIIの特異的なアゴニスト,(+)-α-methyl-4-carboxyphenylglycine(αM4CPG)がmGluR1とmGluR2の両者に対するアンタゴニストとして同定された.次にDCG-IVを用い,mGluR2が副嗅球樹状突起間シナプスにおいて顆粒細胞からのGABAの放出をシナプス前性に抑制していることを見出した.この機構により僧帽細胞がGABAによる抑制から解除され,周辺の僧帽細胞への側方抑制をかけると考えられた.また,雌マウスの副嗅球にDCG-IVを注入することで,mGluR2の活性化が妊娠阻止現象にて観察されるのと同様の嗅覚の記憶を引き起した.この一連の研究は中枢神経に於ける特定のmGluRサブタイプの機能を明らかにした初めてのものである.
  • 南里 真人, 渡辺 裕司
    1999 年 113 巻 2 号 p. 85-95
    発行日: 1999年
    公開日: 2007/01/30
    ジャーナル フリー
    慢性脳循環障害モデルとして両側総頸動脈永久結紮(2VO)ラット用い,その有用性について検討を行った.2VO処置1-3日後で白質の粗鬆化および海馬での神経細胞の萎縮がみられた.また,線条体では2VO処置7日目に脳梗塞巣が確認された.樹状突起の指標としてMAP2,反応性アストロサイトの指標としてGFAPの免疫学的検討を行った結果,皮質および海馬での組織的変化には樹状突起の消失が伴っていた.また,2VO処置3-7日後の組織障害部位には反応性アストロサイトが発現しており,30日後では大脳皮質・海馬において明らかな増加がみられた.8方向性放射状迷路学習課題では,2VOラットに明らかな学習障害がみられた.アルツハイマー病における記憶・学習障害の治療薬として処方されているコリンエステラーゼ阻害薬THA(9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine)の投与により,2VOラットの学習行動障害に改善作用がみられた.THAは術後1ヵ月以上経過したラットにおいても学習障害改善作用が認められたが,薬剤投与を中止することで学習障害が再発した.また,ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストであるGTS-21(3-(2,4-dimethoxybenzylidene)-anabaseine dihydrochloride)は,2VO処置前から投与すると,学習障害および脳組織障害に対し保護効果がみられた.以上,2VOラットは慢性脳循環不全モデルとして脳組織障害および学習障害をともない,臨床症状と非常に類似していた.2VOモデルは,慢性脳循環障害を伴う痴呆症の病態解明ならびに薬剤の開発にあたり有用なモデルであると考えられる.
  • 原 英彰
    1999 年 113 巻 2 号 p. 97-111
    発行日: 1999年
    公開日: 2007/01/30
    ジャーナル フリー
    This overviews recent understanding of the mechanisms of apoptosis on ischemia-induced neuronal cell death. Apoptosis is a prominent feature of the developing nervous system. Several lines of evidence suggest that apoptosis is also an important mechanism of cell death in adult brain in acute or chronic diseases such as stroke and Alzheimer's disease. In animal models of stroke, markers of apoptosis such as cytoplasmic and nuclear condensation and DNA fragmentation appear in neurons. A variety of physiological and pathological stimuli can activate signal-transduction pathways that result in the sequential proteolytic activation of caspase family members. The activation of caspases can be inhibited by several molecules, including peptide aldehydes (caspase-1 and/or caspase-3 inhibitors) and crmA that target the active-site cysteine of caspase family members, Bcl-2, IAP (inhibitor of apoptosis protein) and NAIP (neuronal apoptosis inhibitory protein). Once activated, caspase-1 protease can activate the caspase family members and hydrolyze a discrete set of cellular targets. Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP), which appears to facilitate apoptosis, was recognized as a substrate of activated caspase-3. These results suggest that caspase family, bcl-2 family, IAP family and substrates such PARP contribute to mechanisms of cell death in ischemic brain injury. Inhibition of the caspase family, particularly by non-peptide inhibitors that cross the bloodbrain barrier and easily penetrate neurons and glia, could provide novel treatments for stroke and other forms of brain and spinal cord injury in humans.
  • 亀井 浩行, 野田 幸裕, 鍋島 俊隆
    1999 年 113 巻 2 号 p. 113-120
    発行日: 1999年
    公開日: 2007/01/30
    ジャーナル フリー
    Psychological stress is believed to be implicated in the etiology of affective disorders such as anxiety and depression. To date, a wide range of behavioral responses including analgesia and motor suppression induced by various physiological stressors such as footshock, forced swimming and immobilization have been investigated in animals. However, there is little information concerning behavioral changes in psychological stress. This article describes the experimental procedures and the characteristics of motor suppression in psychological stress, defined as conditioned fear stress (CFS). Mice exhibit a marked suppression of motility when they are re-placed in the same environment in which they had previously received an electric footshock. This motor suppression is regarded as a conditioned emotional response to the environment associated with previous footshock. The motor suppression in CFS is attenuated by sigma receptor agonists such as (+)-N-allylnormetazocine and dextromethorphan, whereas typical anxiolytics (diazepam and chlordiazepoxide) and antidepressants (imipramine and fluoxetine) have no effect. These findings suggest that the CFS model may be useful for investigating the pathogenesis of affective disorders, particularly those considered to be treatment resistant, and for developing their novel therapeutic drugs.
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