日本薬理学雑誌
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112 巻 , 2 号
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  • 中西 博, 山本 健二
    1998 年 112 巻 2 号 p. 77-88
    発行日: 1998年
    公開日: 2007/01/30
    ジャーナル フリー
    Much attention has been paid to proteinases derived from not only neurons but also microglia in relation to neuronal death. There is accumulating evidence that intra and extracellular proteinases in these cells are part of the basic machinery of neuronal death pathways. Some members of the ced-3/interleukin-1β converting enzyme (ICE) (caspase) family of cysteine proteinases have been thought to play a major role in apoptosis of not only non-neuronal cells but also neurons. Calpain has also been demonstrated to be a mediator of the neurodegenerative response. Recent studies have shown that excitotoxic and ischemic neuronal injury could be attenuated by inhibitors of caspases and calpain. Several recent studies have suggested the involvement of endosomal/lysosomal proteinases, including cathepsins B, D and E, in neuronal death induced by excitotoxins and ischemia. Furthermore, it has been reported that the extracellular tissue-type plasminogen activator/plasmin proteolytic cascade is involved in excitotoxic injury of the hippocampal neurons. In addition to such neuronal proteinases, microglial proteinases are believed to be important for the modification of neuronal functions positively or negatively. Cathepsins E and S derived from microglia have been suggested to contribute to neuronal survival through degradation and removal of β-amyloid, damaged neurons and cellular debris. On the other hand, 6-hydroxydopamine-induced microglial cell death was inhibited by inhibitors of aspartic proteinases and caspases, suggesting the involvement of cathepsins E and D and caspases in microglial cell death. Therefore, identification of which proteinases play a causative role in neuronal death execution and clarification of the regulators and substrates for such proteinases is very important for understanding the molecular basis of the neuronal death pathways and to develop novel neuroprotective agents.
  • 川西 徹
    1998 年 112 巻 2 号 p. 89-96
    発行日: 1998年
    公開日: 2007/01/30
    ジャーナル フリー
    Recently, the technique for high time- and spatial-resolution imaging of intracellular calcium ion concentration ([Ca2+]i) has been developed using rapid scanning confocal microscopy to investigate calcium dynamics in restricted areas of cells. Here, the techniques are summarized and the images obtained are introduced. For such imaging, the development of fast scanning confocal microscopes was indispensable. Therefore, the UV-applicable video-rate (30 frames/sec) scanning confocal microscope in which a resonant galvanometer scanner is used for fast horizontal scans has been developed. The microscope enabled us to obtain ratio-images of [Ca2+]i using indo-1, a ratio-imaging probe. The key to success in high time- and temporal-resolution imaging is to find the best probe-loading condition, which depends on the probes and the cells. It is also very important to increase the signal-to-noise ratio value without any effects on the cells. Using the technique, we have succeeded in kinetic analysis of calcium waves in cultured hepatocytes. We have also succeeded in determining the relationship between calcium sparks to calcium transients in excitation-contraction coupling.
  • 牧野 光子, 猪俣 由香, 伊藤 圭一, 田端 敬一
    1998 年 112 巻 2 号 p. 97-106
    発行日: 1998年
    公開日: 2007/01/30
    ジャーナル フリー
    トリニトロベンゼンスルフォン酸(TNB)あるいは酢酸の経直腸的投与により誘発させたラット大腸炎モデルに対するプラウノトールの効果について検討した.TNB誘発大腸炎はラットにTNB(20mg/0.25ml/rat)・エタノール溶液をシリコンゾンデを用いて肛門部より注入することにより作成し,プラウノトールは大腸炎作成後6日間にわたって投与した.プラウノトールはTNBによって誘発される大腸の損傷面積を用量依存的に抑制し,特に600mg/kg/dayの用量では有意な抑制作用を認めた.この効果は対照薬のスルファサラジン(600mg/kg/day)と同程度のものであった.また,TNBの投与により大腸粘膜中のmyelopemxidase(MPO)活性は正常ラットに比し著明に上昇するが,プラウノトール(600mg/kg/day)はこのMPO活性の上昇を有意に抑制した.次に,5%酢酸(1m1/rat)を直腸に注入し大腸炎を惹起させ,薬剤を2日間投与した.酢酸の注入によって大腸粘膜には広範囲に出血を伴う粘膜損傷が認められたが,プラウノトールはこの肉眼的な大腸の損傷を用量依存的に抑制し,60,200および600mg/kg/dayの用量で有意な作用を示した.この抑制作用はスルファサラジン600mg/kg/dayよりも強力であった.酢酸の投与は組織学的にも浮腫,出血,粘液の減少および炎症性細胞の著しい浸潤を伴う大腸粘膜の損傷を引き起こしたが,これらの変化はプラウノトールを投与したラットでは軽度であった.以上の結果より,プラウノトールはTNBおよび酢酸誘発大腸炎モデルにおいて大腸に誘発される損傷の発生を用量依存的かつ有意に抑制することが明らかとなり,プラウノトールが潰瘍性大腸炎あるいはクローン病のような炎症性腸疾患に有用であることが実験的に証明されたものと考えられる.
  • 荒井 博敏, 森 由紀夫, 水尾 美登利, 浦田 紀子, 小前 憲久, 土井 康子
    1998 年 112 巻 2 号 p. 107-116
    発行日: 1998年
    公開日: 2007/01/30
    ジャーナル フリー
    T-593は胃酸分泌抑制作用に加え,胃粘膜血流改善作用を有する新規抗潰瘍薬であるが,(−)-S-体と(+)-R-体のラセミ体である.今回,各光学異性体の胃酸分泌抑制作用,胃粘膜血流改善作用,抗潰瘍作用および静脈内投与毒性を調べ,T-593と比較した.1. 胃酸分泌抑制作用:(−)-S-体とT-593のED50値は各々3.8,6.2mg/kgであったが,(+)-R-体は100mg/kgで作用を示さなかった.2. 胃粘膜血流改善作用:(+)-R-体は0.03mg/kg/hrから,(−)-S-体は3mg/kg/hrで改善作用を示した.3. 抗潰瘍作用:1) 急性胃十二指腸粘膜傷害:水浸拘束ストレス胃粘膜傷害とインドメタシン胃粘膜傷害では(−)-S-体とT-593は有意な抑制作用を示し,ED50値の比較では(−)-S-体はT-593の約2倍の強さを示した.レセルピン胃粘膜傷害では(−)-S-体は30mg/kg,T-593は10mg/kgで抑制作用を示した.メピリゾール十二指腸潰瘍では(−)-S-体とT-593のED50値は共に2.2mg/kgであった.一方,(+)-R-体はこれらの急性胃十二指腸粘膜傷害モデルに対して殆ど作用を示さなかった.2) 慢性胃潰瘍治癒促進作用:T-593は30mg/kgで有意な促進作用を示したが,各光学異性体は作用を示さなかった.4. ラット静脈内投与毒性:各光学異性体のLD50値は共に約100mg/kgであった.以上のことより,(−)-S-体は胃酸分泌抑制作用を,(+)-R-体は胃粘膜血流改善作用を示し,両作用を併せ持つT-593は抗潰瘍作用において,各光学異性体より優れた潰瘍治癒促進作用を示した.
  • 荒井 博敏, 水尾 美登利, 丸淵 茂樹, 中川 昌也, 森 由紀夫
    1998 年 112 巻 2 号 p. 117-124
    発行日: 1998年
    公開日: 2007/01/30
    ジャーナル フリー
    新規抗潰瘍薬T-593の急性胃粘膜傷害に対する抑制作用について,ラットにインドメタシンと水浸拘束ストレスを負荷し,同時に胃内に塩酸を灌流させて発生する急性胃粘膜傷害モデルを用いて検討した.T-593は0.1mg/kg/hrの静脈内持続投与で有意な胃出血と胃粘膜傷害抑制作用を示した.1mg/kgの静脈内投与では胃出血の有意な抑制と胃粘膜傷害の抑制傾向を示した.しかし,ファモチジンは1mg/kgで抑制作用を示さなかった.一方,胃粘膜防御作用が報告されているセクレチンは15CU/kg/hrで有意な胃粘膜傷害抑制作用と胃出血の抑制傾向を示した.次に,その作用機序を解明する目的で胃粘膜血流量に対する作用を検討した.インドメタシンと水浸拘束ストレスを負荷したラット胃粘膜血流量は負荷3時間後で前値の約60%まで低下したが,T-593は0.1mg/kg/hrの静脈内持続投与で胃粘膜血流低下を有意に改善した.さらに,T-593の胃粘膜血流改善作用の機序を解明する目的で,内皮由来血管弛緩因子であるnitric coxide(NO)の関与について検討した.T-593の胃粘膜血流改善作用はNO合成酵素阻害薬であるNG-nitro-L-arginine methyl ester 2mg/kgの静脈内投与により消失し,NO合成酵素の基質であるL-アルギニン50mg/kgの静脈内投与により作用が回復した.この作用は光学異性体であるD-アルギニンでは認められなかった.以上のことより,T-593はインドメタシン処置水浸拘束ストレス負荷ラットの胃内に塩酸を灌流して発生する急性胃粘膜傷害を抑制し,その作用機序としてNOが関与する胃粘膜血流改善作用が示唆された.
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