日本薬理学雑誌

コレステロール負荷ウサギの高脂血症ならびに動脈硬化症に対するNIP-200の作用

坂本浩二, 山内真由美, 中山貞男, 水流添暢智, 坂下光明, 藤川義弘

1987 年 90 巻 4 号 p. 187-193
発行日: 1987年
公開日: 2007/02/23

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.90.187

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コレステロール負荷により誘発したウサギの高脂血症ならびに動脈硬化症に対するNIP-200(3，5-dimethyl-4，6-diphenyl-tetrahydro-2H-1，3，5-thiadiazine-2-thione)の作用を検討した．NIP-200は1%コレステロール飼料(HCD)に0.2%(w/w)添加した混餌飼料として，1日1回100g/匹を与え，16週間飼育した．HCD，NIP-200各群の体重増加と飼料摂取量は対照と比ぺて差がみられなかった．NIP-200は飼育4，10，14週において，HCD飼育による血漿の総脂質，総コレステロール(TC)，リン脂質(PL)，遊離コレステロールの増加を抑制した．高密度リポ蛋白中のTC(HDL-TC)はHCDの飼育2週，10～16週とNIP-200の飼育6～16週において，対照に比べて増加を示した．HDL-PLはNIP-200飼育6～10週においてHCD以上の増加を示した．TCとHDL-TCを用いたatherogenic indexはNIP-200飼育4，12週に低下を示し，PLとHDL-PLを用いたそれはNIP-200飼育4，6週と10～14週に低下を認めた．走査型電子顕微鏡による大動脈弓部内腔表面構造の観察では，脂肪斑の減少，内腔の山波形の溝の消失と内皮細胞核の膨化を抑制するなど，NIP-200はHCD飼育による形態変化を改善した．これらの結果から，NIP-200の脂質低下作用は腸管における脂質吸収抑制と肝における異化排泄促進によって発現する可能性が示唆された．また，NIP-200の抗動脈硬化作用には血漿HDL-TC，HDL-PL増加による脂質代謝改善が関与しているものと推測される．

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腎灌流圧下降時の糸球体濾過値に対するレニン・アンギオテンシン系とトロンボキサンA₂の作用機構

佐藤裕信, 後藤文夫

1987 年 90 巻 4 号 p. 195-203
発行日: 1987年
公開日: 2007/02/23

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.90.195

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腎灌流圧下降時の腎循環に対するレニン・アンギオテンシン(RA)系とトロンボキサンA₂(TXA₂)の作用を犬を用いて検討した．対照群の腎動脈内へ全身血圧に影響をおよぼさない微量(1.5～4．5ng/kg/min)のアンギオテンシンII(AII)を注入すると腎動脈圧(RAP)が正常な場合には腎血流量(RBF)，GFR共に減少するが，大動脈クランプを用いてRAPを60mmHgに下降させた場合には，AII注入によりRBFが減少するのに対してGFRはコントロール値の122%に増加した．カプトプリルを前投与した群ではカプトプリルによりRBFは増加するがRAPを下降させるとRBFの減少が著しく，更にAIIの注入によりRBFの減少率は増強された．インドメタシンの前投与では，RAPの下降によるRBFおよびGFRの減少度は増強され，その減少はAIIの注入により一層顕著となった．TXA₂合成阻害薬であるUK38485を前投与した群では，AII投与に伴うRBFおよびGFRの変化は対照群と類似であったが，RAP下降時のAII注入によるGFRの変化は対照群と異なりコントロール値の80%に減少した．腎組織スライスでのTXB₂産生能は，低灌流圧腎皮質で正常圧腎皮質の2．7倍と有意に高値を示した．このTXB₂産生能亢進はカプトプリルを前投与した群では認められなかった．一方6-keto-PGF_1αの産生能にはRAP下降による変化が認められなかった．以上の成績よりRA系とプロスタノイド系，特に血管収縮性の強いTXA₂はAIIの糸球体毛細血管収縮作用を増強して糸球体濾過圧を保ち低灌流圧時の腎のGFR維持に重要な役割を果していることが示唆された．

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実験的アレルギー性鼻炎モデルにおけるセファランチンの作用機序の検討

河野浩行, 井上肇, 瀬山義幸, 山下三郎, 赤須通範

1987 年 90 巻 4 号 p. 205-211
発行日: 1987年
公開日: 2007/02/23

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.90.205

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セファランチン(CR)は，タマサキツヅラフジ(学名Stephania cepharantha)の根茎から抽出されたアルカロイドで，近年では，白血球減少症の予防，円形脱毛症，気管支喘息などの治療に幅広く適用されている．今回，実験的アレルギー性鼻炎モデルにおける抗アレルギー作用の機序を検討した．CRは実験的アレルギー性鼻炎モデルにおいて抗アレルギー作用を示した．CRの局所直接的抗アレルギー作用を検討するためCR溶液を感作ラットの鼻腔へ灌流した．その結果，CRは局所適用する事により，毛細血管からの色素漏出を抑制する傾向にあった．しかし，ライソゾーム酵素活性の漏出は対照群との間に差はなかった．一方，陽性対照薬として用いたケトチフェン(KT)は局所適用でも色素およびライソゾーム酵素の漏出を抑制した．さらに，CRは内因性の血中副腎皮質ホルモン量を上昇させる事が知られているため，副腎皮質ホルモンの合成を局所的に，かつ特異的に阻害するメチラポンを投与した時のCRの効果を検討した．その結果，メチラポン併用により，CRの抗アレルギー作用は減弱した．KTはメチラポン併用，非併用にかかわらず有効であった．従って，本実験条件下では，CRは副腎皮質ホルモンを介し，抗アレルギー作用を発揮したと考えられる．以上から，CRの実験的アレルギー性鼻炎モデルにおける抗アレルギー作用の機序として，内因性の副腎皮質ホルモンの分泌亢進作用と局所に対する細胞膜の安定化作用の両方が関与していると思われる．そして，主に，CRは副腎皮質に対して作用し，抗アレルギー作用を発揮している事はKTと異なり特有な作用である事が示唆された．

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摘出ウサギ大動脈標本の供血ウサギによる血液灌流法　―負荷圧と薬物反応性―

渡辺寛, 竹本千織, 檜森憲夫

1987 年 90 巻 4 号 p. 213-220
発行日: 1987年
公開日: 2007/02/23

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.90.213

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我々は，無麻酔下の供血ウサギを用いて摘出ウサギ胸部大動脈を灌流する方法を新たに考案し，標本の負荷圧の増減と血管反応性変化との関連性や各種血管作働物質による血管反応性について検討した．この血液灌流標本における血管の収縮および弛緩反応は標本を収納したガラス製収納容器内圧の減少あるいは増加として圧トランスジューサーによりそれぞれ記録された．血管標本への負荷圧は，収納容器内圧(ICP;10～20，30～40，60～70mmHg)と灌流系に直列に装置したスターリング空気抵抗装置の圧(PRP;60，120mmHg)の変換によって調整された．標本への負荷圧と dl-norepinephrine(NE;0.01～0.1μg/kg，i.a.)による収縮やl-isoproterenol(Iso;0.1～3．0μg/kg，i.a.)による弛緩反応性変化についての結果より，薬物への血管応答性を収縮および弛緩の両面より把握する至適負荷圧はICP10～20mmHg，PRP60mmHgであった．NEによる収縮やIsoによる弛緩反応および反応持続時間はいずれも用量依存的であり，phentolamine(3mg/kg，i.v.)やdl-propranolol(0.5mg/kg，i.v.)でそれぞれ著明に抑制された．摘出血管条片ではNEおよびIsoのいずれによっても張力の上昇が濃度依存的に認められ，後者の薬物反応は血液灌流標本のそれと定性的に異なっていた．麻酔薬の影響，灌流液温度，灌流栄養液による酸素供給あるいは末梢血管抵抗の有無といった種々の問題点を考慮すると，我々が今回新たに開発し，無麻酔供血ウサギを用いて末梢血管抵抗を模擬的に負荷し得る血液灌流血管標本は，薬物への応答性の面からのみならず生化学的，生理学的検索にも極めて有用といえる．

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新しいベンゾジアゼピン系催眠薬Sch161(Quazepam)の脳波学的研究

川崎博己, 占部正信, 貫周子, 山本隆一, 高崎浩一朗, 大野洋光

1987 年 90 巻 4 号 p. 221-238
発行日: 1987年
公開日: 2007/02/23

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.90.221

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新しいベンゾジアゼピン系催眠薬であるSchl61(quazepam)の脳波作用を慢性電極を植え込んだ無麻酔ラットおよびウサギを用いて，行動の観察と同時に調べ，flurazepamおよびdiazepamと比較した．quazepamは自発脳波に対してラットでは10～30mg/kgの経口投与，ウサギでは0.5～5mg/kgの静脈内投与により皮質および扁桃体では高電圧徐波，海馬ではθ波の脱同期化など傾眠パターンを惹起した．flurazepamおよびdiazepamもラットおよびウサギで同様な脳波の傾眠パターン化を起こしたが，その作用はdiazepamが最も強く，quazepamとflurazepamはほぼ同程度であった．quazepam投与により動物は行動上鎮静状態となり，軽度の筋弛緩が認められたが，flurazepamやdiazepamに比べて弱かった．また，quazepamはラットにおいて経口投与後の傾眠パターンの発現時間を用量依存的に短縮した．quazepamはflurazepamと同様にラットおよびウサギにおいて音刺激による脳波覚醒反応を抑制したが，中脳網様体および視床下部後部電気刺激による覚醒反応には影響を及ぼさなかった．しかし，diazepamはいずれの刺激による覚醒反応も著明に抑制した．閃光刺激によって後頭葉皮質上に誘発される光誘起反応はdiazepamおよびflurazepamにより抑制されたが，quazepamでは影響されなかった．quazepam，flurazepamおよびdiazepamのいずれも視床内側中心核の低頻度刺激による漸増反応に影響を及ぼさなかった．quazepamは海馬および扁桃体刺激による後発射を著明に抑制した．以上，quazepamは脳波の傾眠パターンを起こす点でflurazepamおよびdiazepamの作用と類似するが，脳波覚醒反応や光誘起反応に対する作用などから，Hurazepamおよびdiazepamとは質的にかなり異なった脳波作用を示す新しい睡眠誘導剤である．

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新しい睡眠導入剤 1H-1，2，4-Triazolyl benzophenone誘導体450191-Sの薬理(VIII)

ヒト血漿中，尿中代謝物の検索および定量

山ロ敏朗, 中西真智子, 山下明子, 松本弘美, 中村昌弘, 小南悟郎, 谷宏治, 中川有造, 河野昌雄, 菅野浩一, ...

1987 年 90 巻 4 号 p. 239-247
発行日: 1987年
公開日: 2007/02/23

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.90.239

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450191-Sをヒトに4mg/manで経口投与した時の血漿中には，動物実験で明らかとなったすべての代謝物(M-1，M-2，M-A，M-3およびM-4)が存在していた．しかしながら，他の実験動物の場合と異なり，ヒト血漿中にはM-4の濃度が高く，投与後6時間までの血漿中主代謝物であった．450191-Sを常用量(1～2mg/man)で投与した時の血漿中には未変化体は認められなかった．450191-Sを4mg/manで投与後24時間までの尿中には，投与量の44～68%がM-4として排泄されており，M-4は尿中主代謝物であった．その他の尿中代謝物としては，極めて微量ではあるが，M-1，M-2，M-A，M-3および酵素加水分解処理によりM-1，M-2，M-A，M-3，4OHM-3を与える抱合型代謝物の存在が考えられた．尿中に有意な量の未変化体は認められなかった．

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