日本薬理学雑誌
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109 巻, 6 号
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  • 鹿取 信, 馬嶋 正隆
    1997 年 109 巻 6 号 p. 247-258
    発行日: 1997年
    公開日: 2007/01/30
    ジャーナル フリー
    Cyclooxygenase (COX) is the enzyme that catalyzes the conversion of arachidonic acid to prostaglandin endoperoxides. In addition to constitutive COX-1, inducible COX-2 has been discovered. COX-2 is induced not only in acute exudative rat carrageenin-induced pleurisy, but in granuloma formation/proliferative inflammation for the acceleration of angiogenesis. This means that COX-2 is induced in the healing process of wounds such as in granuloma of gastric ulcer and the proliferative stage of endometrium. COX-2 is also introduced in ovulation and parturition. Osteoblasts induce COX-2 to accelerate bone absorption. Induction of COX-2 in colon carcinoma is a recent, very exciting topic of investigation. We can learn about many unknown roles of COX-2 from its knockout mouse, but the results must be interpreted cautiously. Development of selective COX-2 inhibitors, such as NS-398, opened a new era in which the side effects of gastric and renal lesions by NSAIDs could be ignored. However, prolongation of wound healing by the inhibitors and transient expression of COX-2 must be considered in medical intervention with selective COX-2 inhibitors. Nevertheless, acute exudative inflammation, granuloma formation and bone absorption in rheumatoid arthritis are good targets for these inhibitors and application of these inhibitors will be extended to dysmenorrhea, interruption of abortion and increasing survival rate of patients with colon carcinoma
  • 谷内 一彦
    1997 年 109 巻 6 号 p. 259-270
    発行日: 1997年
    公開日: 2007/01/30
    ジャーナル フリー
    Various techniques have been developed to image human brain function in the past decade. X-ray computerized tomography and magnetic resonance imaging (MR) are used to evaluate brain structure. Recently, positron emission tomography (PET) and MR are often utilized to perform human brain mapping such as attention, cognition, language comprehension, and so on. PET also makes it possible to evaluate the states of various types of neurotransmission. These techniques cannot only be used to map “brain neurochemistry” in normal human brains, but they will also increase our knowledge by demonstrating neurochemical abnormalities in a wide range of neurological and psychiatric disorders or those that occur during normal aging. The PET techniques are applicable to the development of new drugs in the pharmaceutical industry. Using PET techniques of imaging neurotransmission, it is feasible to measure the release of neurotransmitter after activation of the CNS by various methods (ligand activation study). We have developed the methodology of using 11C-labeled antagonists for mapping functional histamine H1-receptors in human brain directly and noninvasively by PET. The present review article provides an outline of the conceptual and methodological progress over the past several years that has made it possible to visualize neurotransmission in human brains by PET.
  • 諸橋 富夫, 山田 庄司
    1997 年 109 巻 6 号 p. 271-278
    発行日: 1997年
    公開日: 2007/01/30
    ジャーナル フリー
    45Ca kinetics and calcium balance studies allow for the simultaneous determination of calcium movement in the intestines, kidneys and bones. Since the flow of minerals in each of these organs depends on those in other organs, it is important to evaluate calcium movement as a whole throughout the entire body. Morphological methods can be used to evaluate local bone formation and resorption microscopically within defined windows. However, bone remodeling does not proceed equally in every part of the skeleton, and local events tend to be misread as general phenomena. Although variables such as bone formation and resorption obtained in 45Ca kinetics and calcium balance studies tell nothing about the location of these events, and the concept of compartments can be somewhat difficult to understand, this method is still useful for obtaining quite reliable results compared to those obtained by other methods. Our review describes the concept of the compartment model and explains the pertinent methods in comparison with other methods.
  • 木戸 秀明, 西川 昌邦, 林 一孝, 久保 佳史, 大滝 裕, 藤野 善之, 江木 康陽, 戎 一, 井上 理, 山永 克己, 内田 武, ...
    1997 年 109 巻 6 号 p. 279-289
    発行日: 1997年
    公開日: 2007/01/30
    ジャーナル フリー
    新規ジヒドロピリジン系Ca2+拮抗薬AEOO47を高血圧自然発症ラット(SHR/crj),1腎性高血圧ラット(RHR),DOCA食塩負荷高血圧ラット(DHR)および2腎性高血圧イヌ(RHD)に単回経ロ投与し,本薬の降圧作用の発現および持続性について検討した.AE0047はSHR/crj(1,3,10mg/kg),RHR(1,3,10mg/kg)およびDHR(0.3,1,3mg/kg)の収縮期血圧(SBP)を用量依存性に降下させた.その作用は緩徐に発現し,SHR/crjおよびRHRでは投与2~4時間後,DHRでは2~7時間後に最大に達し,最高用量ではいずれも30時間以上持続した.SBPを30%降下させるのに必要な投与量(ED30)はSHR/crj,RHRおよび1)HRでそれぞれ2.6,3.4および0.68mg/kgであった.SHR/crjおよびRHRの心拍数(HR)は顕著な血圧降下がみられた時点で一過性に増加したが,いずれも軽度であった.DHRの心拍数は有意な変化を認めなかった.AE0047はRHD(4~32mg/body)においても用量依存性に緩徐な降圧をきたし,投与2~6時間後に最大降圧を示した.また,32mg/bodyでは降圧作用は22時間後まで持続した.一方,ニトレンジピンおよび=カルジピンの降圧作用はAE0047と同等の降圧強度を示す用量において,投与1~2時間後に最大に達し,24時間以内に消失した.さらに,AE0047(10,30,100μg/kg)をSHR/crjに静脈内投与したところ,降圧作用は緩徐に発現し,30μg/kg以上では10ないし30分後に定常状態に達し,その後も持続した.ニトレンジピンおよびニカルジピンによる降圧は静脈内投与後30秒~1分で最大に達し,速やかに消失した.以上の成績より,AE0047はラットおよびイヌを用いた各種高血圧モデルにおいて,ニトレンジピンおよびニカルジピンと異なり緩徐かつ持続的な降圧作用を示すことが明らかとなった.
  • 木戸 秀明, 西川 昌邦, 林 一孝, 久保 佳史, 戎 一, 江木 康陽, 慎山 浩史, 中村 憲史
    1997 年 109 巻 6 号 p. 291-301
    発行日: 1997年
    公開日: 2007/01/30
    ジャーナル フリー
    長時間作用型新規ジヒドロピリジン系Ca2+拮抗薬AE0047を高血圧自然発症ラット(SHR/crj)および2腎性高血圧イヌ(RHD)に反復経口投与を行い,降圧作用の発現ならびに持続性について検討し,併せて24時間にわたる降圧効果の指標となるtrough/peak(T/P)比を算出した.AEOO47(0.3,1,3mg/kg)をSHR/crjに8週間反復投与したところ,収縮期血圧は用量依存性かつ持効性に降下した.最高用量の3mg/kgでは初回投与より降圧作用は24時間以上持続し,試験期間中を通して降圧作用の減弱はみられなかった.一方,0.3およびlmg/kgでは反復投与による作用の増強が認められた.特に0.3mg/kgでは1日目には全く降圧作用が認められなかったものの,1週間目では血圧は投与後緩徐に降下し,4週間目には降圧効果は24時間持続した.T/P比は0.3および1mg/kgにおいて2週間以降ではいずれも0.5を上回った.心拍数は1日目において,AE0047の1および3mg/kg投与で血圧降下時に増加したものの,経日的にその程度は減弱した.8週間のAEOO47反復投与により,左心室重量は最小用量の0.3mg/kgより有意に減少し,本薬の高血圧性心肥大に対する退縮効果が認められた.AE0047は糖ならびに脂質代謝には影響しなかった.次に,AE0047のカプセル製剤GJ-0956(2,8mg/body)をRHDに2週間反復投与したところ,8mg/bodyにおいて緩徐かつ持続的な血圧降下が認められ,経日的にその作用は増強した.2週間目のT/P比は収縮期血圧で0.52,拡張期血圧で0.67といずれも0.5を上回った.以上のことから,AE0047はラットおよびイヌを用いた高血圧モデルにおいて,1日1回の投与で重篤な副作用を発現することなく緩徐かつ持効性の降圧作用を発揮し,長期投与により効果の増強がみられることが明らかとなった.また,AE0047は降圧用量において高血圧性心肥大を退縮させたことから,心保護作用を併せ持つことが示唆された.
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