日本薬理学雑誌
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149 巻, 2 号
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特集 幼少期ストレス負荷によるストレス脆弱性の形成と情動・高次機能障害発症機序の解明
  • 菊水 健史, 茂木 一孝
    2017 年 149 巻 2 号 p. 66-71
    発行日: 2017年
    公開日: 2017/02/01
    ジャーナル フリー

    動物,特にヒトを含む哺乳類における子の発達で最も特徴的な点は,発生初期を母親の胎内で過ごし,出生後においても哺乳行動を中心とした母子間のつながりが強いことである.この期間に子が母親から受ける様々な刺激は,身体発達に多大なる影響を与え,個体の内分泌系や行動様式に長期的な変化を引き起こす.ゆえに,哺乳類の発達期の社会環境は,個体の獲得するエピジェネティックな変化の解明において,最も重要な要素だといえる.このような発達期の社会的要素の一つとして,離乳が挙げられる.これまで離乳の早期化が,仔マウスの成長後の不安行動の増加,情動反応を変化させること,また早期に離乳された雌マウスでは,自分が母親になった際にも通常に離乳された雌マウスに比べ,排泄を促すためや母乳を飲むよう促すための仔をなめる行動の時間が短くなることが明らかとなった.そこで本稿では,早期離乳による情動行動の変化に加え,その神経機能の変化に関し,特に前頭葉に注目した最近の知見を紹介する.C57BL/6マウスを用い,生後15日で親から離乳する早期離乳を施し,成長後に高架式十字迷路試験による不安行動評価,恐怖条件付け試験による恐怖記憶の消去抵抗性評価を行った.そして,前頭葉における脳由来神経栄養因子(BDNF)タンパク質発現測定,各プロモーター由来BDNF mRNA発現量測定を行い,その背景となる分子メカニズム同定を試みた.その結果,恐怖条件付けを受けた早期離乳マウスでは消去学習過程における消去の抵抗性が増加し,前頭葉のBDNF III mRNA及びBDNFタンパク質が低下した.さらに,これらの間には負の相関もみられたことから,早期離乳による恐怖記憶の消去抵抗性には,前頭葉におけるBDNF III mRNAの発現低下を介したBDNF作用の減弱が関わっていることが予想された.これらの知見は,幼少期の早期の母子分離が永続的な前頭葉のBDNFを介した機能不全を導くことを示唆し,早期離乳マウスがヒトにおける前頭葉の機能不全のモデルとなる可能性を示した.

  • 西 真弓, 笹川 誉世, 堀井 謹子
    2017 年 149 巻 2 号 p. 72-75
    発行日: 2017年
    公開日: 2017/02/01
    ジャーナル フリー

    急速に変化する現代社会,幼少期の養育環境の劣悪化などのストレスは想像以上に大きいものと推察される.成人が患う多くの精神神経疾患において,幼少期の虐待(身体的,性的および心理的虐待,育児放棄等)は最高レベルの危険因子であるとも言われている.人をはじめとする様々な動物で幼少期養育環境の劣悪化が,視床下部-下垂体-副腎皮質系(HPA-axis)等のプログラミングに影響を及ぼし,成長過程及び成長後の脳の機能・構造に重大かつ継続的な諸問題を引き起こし,成長後にうつ病,不安障害,心的外傷後ストレス障害(PTSD),薬物依存,摂食障害,メタボリックシンドロームなど様々な疾患に罹患する確率が上昇することなどが報告されている.しかしながら,幼少期の一過性のストレスが生涯にわたって行動に影響を及ぼす分子基盤は未だ充分には解明されていない.私たちは,幼児虐待のモデル動物として用いられる母子分離(maternal separation:MS)ストレス負荷マウスを用い,幼少期ストレスが発達期および成長後の脳に及ぼす影響を,遺伝子と環境との相互作用を切り口に,分子から行動レベルまで生物階層性の段階を追って研究を進め,幼少期養育環境と精神神経疾患などとの関連性の分子基盤の解明,さらに生育後の精神神経疾患の予防・治療法の開発を目指している.本特集においては,MSがHPA-axisの最終産物であるコルチコステロイドの血中濃度に及ぼす影響,神経活動マーカーのc-Fosを指標にした,MSによる脳の活性化部位の解析から興味深いc-Fosの発現変化を示した扁桃体延長領域等におけるDNAマイクロアレイ解析による遺伝子発現の変動について紹介する.そして,これらの解析結果を基に行った,報酬行動等に関連する行動実験の結果についても示す.

  • 田熊 一敞, 吾郷 由希夫, 長谷部 茂, 中澤 敬信, 橋本 均, 松田 敏夫
    2017 年 149 巻 2 号 p. 76-78
    発行日: 2017年
    公開日: 2017/02/01
    ジャーナル フリー

    精神疾患の多くは古くより遺伝性が認められており,こうした背景に基づく臨床遺伝学的研究から,近年,数多くの発症脆弱関連遺伝子が見いだされてきた.一方で,精神疾患の発症が遺伝的要因だけでは説明できないことも示され,現在,精神疾患は遺伝的要因と環境要因の相互作用により発症する多因子疾患であると考えられている.疾患の病態解明や新規治療標的の探索において,環境要因の役割が注目されている.このような中,我々は神経機能,特に精神機能に着目し,齧歯類を用いて遺伝子-環境相互作用について追究してきた.本稿では,精神疾患の遺伝的要因を持つマウスの情動行動に対して「幼若期の環境要因」が及ぼす影響について概説する.

  • 西中 崇, 中本 賀寿夫, 徳山 尚吾
    2017 年 149 巻 2 号 p. 79-83
    発行日: 2017年
    公開日: 2017/02/01
    ジャーナル フリー

    幼少期に受ける精神的・身体的なストレスは,成熟期において精神疾患を含む様々な疾患の発症や重症度と強く関連する.この原因として,幼少期ストレスによる内分泌系の調節異常や神経系の機能・構造的変化を介したストレス応答性の変化,すなわちストレス脆弱性が関与することが示唆される.神経障害性疼痛のような慢性疼痛では,痛みの認知や情動に関わる脳神経系の機能変化が認められる.つまり,神経障害などの器質的異常だけでなく,精神的,心理的,社会的な要因が複雑に関与し,慢性疼痛の病態を形成している可能性が考えられる.このような痛みの慢性化に影響する精神的・社会的な要因の一つに幼少期の養育環境が挙げられる.実際に,幼少期の劣悪な養育環境によって,成人期における慢性疼痛の発症リスクが増加することが報告されており,幼少期に受けるストレスは脳内の疼痛制御機構に悪影響を及ぼすことが示唆される.しかしながら,幼少期ストレスと成熟期における慢性疼痛との関係性については明らかにされていない.最近我々は,幼少期ストレスによる慢性疼痛に対する影響を解析するための動物モデルを確立した.幼少期のストレス負荷は,成熟期における神経障害後の痛覚過敏や情動障害の増悪を引き起こす.さらに,幼少期ストレスは疼痛や情動の調節に関わる脳領域において,神経の活性化や可塑的変化の指標となるphosphorylated extracellular signal-regulated kinase(p-ERK)発現を増加させた.これらの知見は,幼少期による脳神経系の機能変化が,慢性疼痛の増悪に関与することを示唆する.本総説では,幼少期ストレスによる成熟期における脳神経系の機能変化と慢性疼痛の関係について紹介する.

総説
  • 西村 明幸, 西田 基宏
    2017 年 149 巻 2 号 p. 84-90
    発行日: 2017年
    公開日: 2017/02/01
    ジャーナル フリー

    細胞内においてエネルギー源や遺伝情報の構成成分として利用されるATPが細胞外でシグナル伝達分子として働くことが知られるようになっておよそ半世紀が過ぎた.現在では,ATPやその代謝産物を含むヌクレオチドによる細胞間情報伝達系は「プリン作動性シグナル」と呼ばれ,神経,免疫,循環器系など様々な組織での生理機能に関与することが知られている.例えば,神経系においてATPは神経伝達物質として利用され,循環器系においては血管トーヌスの調整や血小板凝集などに関与する.また,臨床的にもATP製剤やクロピドグレルなどプリン作動性シグナルを標的とした薬が開発されている.プリン作動性シグナルの受容体としては,アデノシンを認識するP1受容体,ATPを認識するイオンチャネル型のP2X受容体,Gタンパク質共役型のP2Y受容体が同定されており,ノックアウトマウスを用いた解析などを通じて,各受容体の役割について多くの報告がなされている.一方で,シグナル伝達経路は一本道ではなく複雑に分岐しており,また異なるシグナル伝達経路が相互作用(クロストーク)することで複雑なネットワークを形成している.我々はこれまでに,血圧調節に重要な生理活性ペプチドであるアンジオテンシンⅡを介したシグナルとプリン作動性シグナルのクロストークとして,①P2Y2RシグナルによるアンジオテンシンⅡ受容体(AT1R)の発現調節機構,②加齢依存的なP2Y6RとAT1Rの複合体形成によるアンジオテンシンⅡ細胞応答性の調節機構について明らかにしてきた.本総説では,心血管系におけるプリン作動性受容体シグナルの生理機能について,我々の最近の知見を交えつつ紹介する.

創薬シリーズ(8) 創薬研究の新潮流(10)
  • 夏目 やよい, 水口 賢司
    2017 年 149 巻 2 号 p. 91-95
    発行日: 2017年
    公開日: 2017/02/01
    ジャーナル フリー

    創薬研究における時間,労力,費用といった様々なコストを下げ,革新的な創薬シーズを効率よく探索する試みの一つとして,コンピュータ解析(①データベース,②統計的モデリング,③数理モデリング)が積極的に利用されつつある.年々増加の一途を辿るデータベースを有効に利用するために,データベースの統合や,格納されたデータの解析を支援するプラットフォームの構築といった試みが需要を増している.また,収集された大量のデータから生物学的に意味のある情報・知識を引き出す技術が必要となることから,機械学習の手法の重要性は高い.一方,利用できるデータ量が不十分である場合などにおいても,理論計算によってシミュレーションをおこなうことにより観測している現象の本質を推定するアプローチも有効であり,これらの手法の特徴を理解した上で目的に応じたコンピュータ解析をおこなうことが肝要である.

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