日本薬理学雑誌
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124 巻 , 4 号
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ミニ総説「感覚系薬理の新展開」
  • 堅田 明子, 東原 和成
    2004 年 124 巻 4 号 p. 201-209
    発行日: 2004年
    公開日: 2004/10/01
    ジャーナル フリー
    数十万種類とも言われる多種多様な匂い物質を識別する嗅覚受容体は,多くの創薬の標的となっているGタンパク質共役型受容体ファミリーに分類され,その中でも最大の多重遺伝子群を形成している.近年,筆者らはクローブ様の香りを呈する匂い物質,オイゲノールを認識するマウス嗅覚受容体mOR-EGの単離同定を起点とし,嗅覚受容体の薬理学的解析を行ってきた.培養細胞で匂い応答を効率よく測定できるアッセイ系を確立し,mOR-EGの匂いアゴニスト・アンタゴニストのスクリーニングを行った結果,閾値が数百nM~数百µMにわたる22種類のアゴニストと,阻害活性の異なる3つのアンタゴニストを同定した.次に,匂いリガンド結合様式を解析するため,ウシロドプシンのX線結晶立体構造を鋳型にmOR-EGの三次元立体モデルを構築し,リガンド結合シミュレーションを行った.リガンドとの相互作用が予測されたアミノ酸に部位特異的変異を導入して匂い応答性を解析したところ,膜貫通領域3,5,6番目に存在するアミノ酸残基が匂い認識に特に重要であることが明らかとなった.これらの結果から,嗅覚受容体は匂い分子の微妙な構造的エピトープの違いを,特に疎水的相互作用を介して識別することで,様々な匂いリガンドを広範囲の親和性で認識していることが示唆された.得られた結合様式をもとに単一アミノ酸変異を導入し,匂いリガンドの親和性を予測どおり変化させるという受容体デザインにも成功した.生物が多種多様な匂い物質を識別する嗅覚システムの分子基盤が明らかになったのと同時に,今まで製薬会社などでオーファン受容体スクリーニングから排除され軽視されてきた嗅覚受容体が,Gタンパク質共役型受容体の薬理学的構造生物学的研究を行う上で格好なモデル受容体となることを強く示唆している.
  • 畝山 寿之, 田中 達朗, 鳥居 邦夫
    2004 年 124 巻 4 号 p. 210-218
    発行日: 2004年
    公開日: 2004/10/01
    ジャーナル フリー
    内臓を支配する迷走神経求心路に伝わる内臓感覚は,消化管内容物の消化状態に関する情報や個々の栄養素(グルコース,アミノ酸等)に関する情報であり,栄養素の生体恒常性維持に欠かすことのできない“意識されない感覚”である.この迷走神経を介する内臓感覚を誘発する栄養素の消化管粘膜上での化学受容機構(gutchemical sensing)の実態に関してはこれまで不明であったが,近年の味覚受容研究の急速な展開から解明の糸口が見えてきた.例えば,舌上での苦味受容を担うT2Rsは消化管においてEC細胞上に発現しており,苦味物質denatoniumの胃内投与により引き起こされる迷走神経求心性活動は,セロトニン産生阻害や受容体拮抗で抑制される.また,通常食を摂取後の迷走神経求心性活動もかなりの部分がセロトニンを介するものであった.今回,栄養素の生体内恒常性維持における迷走神経の役割,消化管内栄養素受容におけるセロトニンの役割について我々の仮説を紹介する.
  • 富永 真琴
    2004 年 124 巻 4 号 p. 219-227
    発行日: 2004年
    公開日: 2004/10/01
    ジャーナル フリー
    日本に暮らす私たちは1年を通して四季折々様々な温度を感じて過ごしており,さらに,約43度以上と約15度以下は温度感覚に加えて痛みをもたらすと考えられている.私たちはそれらの温度を感じ,意識的・無意識的にそれに対応して熱の喪失や産生等を行っている.外界の温度受容の場合,末梢感覚神経が温度刺激を電気信号(活動電位)に変換してその情報が中枢へと伝達されると考えられているが,温度受容に関わる分子として,哺乳類では6つのTRPチャネル;TRPV1(VR1),TRPV2(VRL-1),TRPV3,TRPV4,TRPM8(CMR1),TRPA1(ANKTM1)が知られており,それぞれに活性化温度閾値が存在する(TRPV1>43度,TRPV2>52度,TRPV3>32-39度,TRPV4>27-35度,TRPM8<25-28度,TRPA1<17度).TRPV1,TRPV4とTRPM8は,その活性化温度閾値が一定でなく変化しうる.TRPV1の活性化温度閾値は代謝型受容体との機能連関によって30度近くまで低下し,体温が活性化刺激となって痛みを惹起しうる.これらの温度感受性TRPチャネルは感覚神経に多く発現しているが,皮膚表皮細胞等ほかの部位に発現しているものもある.この6つの温度感受性TRPチャネルのうち,TRPV1,TRPV2,TRPA1は温度刺激による痛み受容にも関与していると思われる.身近でありながらほとんど明らかでなかった温度受容のメカニズムが受容体分子の発見ととも明らかになりつつある.
  • 井上 和秀, 津田 誠, 小泉 修一
    2004 年 124 巻 4 号 p. 228-233
    発行日: 2004年
    公開日: 2004/10/01
    ジャーナル フリー
    ATP受容体はイオンチャネル型受容体のP2XファミリーとGタンパク質共役型受容体のP2Yファミリーに大別され,それぞれ7種類と9種類のサブタイプが報告されている.ATP受容体は,痛み刺激を受ける皮膚,痛み刺激を受けて活動電位を引き起こし脊髄まで伝達する後根神経節(DRG)ニューロン,DRGニューロンの入力先である脊髄後角ニューロン,さらに上位中枢神経系,そして脊髄内のDRGニューロンと後角ニューロン間シナプス周囲に分布するグリア細胞にも発現して,痛みの発生や変調に関わっていると考えられる.それぞれに発現するATP受容体サブタイプは異なり,例えば,正常ヒト表皮角化細胞ではP2Y2が最も高濃度に発現しており,細胞間情報伝達および皮膚-DRGニューロン間情報伝達を担っているようである.DRGニューロンにはP2X7を除く6種類のP2X型受容体と,P2Y1やP2Y2などが発現し,自発痛には主としてC-線維末梢端に発現するP2X3ホモマー受容体が関与し,急性メカニカル・アロディニア(異痛症:触・圧刺激を痛みと感じてしまう病態)発症にはAδ末梢端に発現するP2X2とP2X3によるヘテロマー受容体(P2X2/3)が関与していると考えられる.DRGニューロン末梢端のP2Y系は,Gq/PLCβ/DG/PKCカスケードによりTRPV1をリン酸化することによりその温度感受性を体温レベルにまで下げ,結果として熱感受性亢進による疼痛増強を引き起こす.さらに,P2Y2刺激はC-線維に依存するがTRPV1とは独立したメカニズムで強烈な持続性のメカニカル・アロディニアを惹起する.脊髄後角ではDRGニューロン中枢端に発現するP2Xの活性化によりグルタミン酸放出が増加し,痛み増強につながる.最近,神経損傷により脊髄後角のミクログリアが活性化し,そこに強度に発現したP2X4受容体の刺激が神経因性疼痛を引き起こすことが明らかとなり,注目を浴びている.
総説
  • 田上 昭人, 輿水 崇鏡, 辻本 豪三, 中田 裕康, 広瀬 茂久, 福澤 拓, 阿部 純平, 黒瀬 等
    2004 年 124 巻 4 号 p. 235-243
    発行日: 2004年
    公開日: 2004/10/01
    ジャーナル フリー
    Gタンパク質共役型受容体は細胞表面に存在し血液を介したアクセスが容易なこと,さらに受容体が多様性に富むために選択性を上げやすいことなどの点から,これまでに最も多くの薬の開発の対象となってきた.薬理作用の基本となる受容体の多様性は,受容体をコードする遺伝子の多様性とほぼ同じこととしてとらえられてきた.すなわち,受容体の多様性は遺伝子レベルで決定されると考えられてきたのである.しかしながら,mRNAが転写された後に修飾を受けゲノムにコードされているアミノ酸とは違ったアミノ酸になるRNA編集という機構が存在すること,また受容体がタンパク質に翻訳され細胞表面に移行した後,その受容体が同じあるいは異なる受容体と相互作用し新たな性質を持つ二量体を形成することも報告されている.生体内の環境を考えると,このようなポストトランスレーショナルな機構で生じる多様性も考慮しなければならなくなってきている.一方,受容体の多様性は,調節機構の違いのみならず細胞内での局在やシグナリングの違いにも反映されており,多様性の生理的な意義が明らかにされつつある.また,これまでほとんど注目されてこなかった細胞外のアミノ末端領域に特徴的な構造を示す受容体についても触れ今後の展望を述べる.
新薬紹介総説
  • 生島 一真, 清野 雄治, 小嶋 正三
    2004 年 124 巻 4 号 p. 245-255
    発行日: 2004年
    公開日: 2004/10/01
    ジャーナル フリー
    ミチグリニドカルシウム水和物(以下,ミチグリニド,商品名:グルファスト®)は,グリニド系の新規速効性・短時間作用型インスリン分泌促進薬である.ミチグリニドは,膵β細胞のATP感受性K+(KATP)チャネルを介し速効性かつ作用時間の短いインスリン分泌促進作用を示すことにより,食後の血糖上昇を効果的に抑制するものと考えられている.KATPチャネルを再構築した実験において,本薬は,心筋型のSUR2Aまたは平滑筋型のSUR2Bよりも膵β細胞型のSUR1に対して強い親和性を示し,その作用選択性はスルホニル尿素(SU)薬のグリベンクラミドおよびグリメピリドに比較して極めて高かった.本薬のインスリン分泌促進作用は,in vitroおよびin vivo共にナテグリニドに比較し強力であり,SU薬に比較し速効性であった.また,正常および糖尿病モデル動物において,優れた血糖上昇抑制作用が認められた.国内の臨床試験においては,良好な食後高血糖の改善効果を示し,空腹時血糖値およびHbA1C等の臨床評価項目を低下させた.副作用はプラセボと同等であり,特に低血糖発現率もプラセボ群と差が認められなかった.以上,基礎および臨床試験成績から,ミチグリニドは2型糖尿病患者の食後高血糖改善に高い有効性を有し,かつ安全性に優れた薬剤であると考えられた.
  • 佐田 登志夫, 水野 誠
    2004 年 124 巻 4 号 p. 257-269
    発行日: 2004年
    公開日: 2004/10/01
    ジャーナル フリー
    オルメサルタン メドキソミル(オルメテック®)はプロドラッグタイプのアンジオテンシンII(AII)受容体拮抗薬(ARB)であり,消化管で吸収された後,速やかに脱エステル化を受け,活性体オルメサルタンに変換され薬効を示す.オルメサルタンはチトクロムP450系と相互作用せず,ヒトにおいてその約60%が肝臓から,約40%が腎臓から排泄される.オルメサルタンは,AII受容体のAT1サブタイプに対し強力かつ競合的な拮抗作用を示すが,AT2サブタイプには殆ど作用を示さず,AII受容体以外のホルモン受容体やイオンチャネルにも作用を示さない.摘出血管のAIIによる収縮反応の用量反応曲線は,オルメサルタンを前処置することにより,右方への移動は殆どみられず最大反応が大きく抑制される(insurmountable antagonism).また薬物除去後も収縮抑制作用が持続する.これらの現象は,オルメサルタンがAT1受容体に強固に結合することに起因する.ラットおよびイヌにおいて,AIIによる昇圧反応は,オルメサルタン メドキソミル経口投与後,強力かつ持続的に抑制される.これらin vitro,in vivoにおける本剤のAII拮抗活性は,類薬の中で最強の部類に属する.各種の高血圧モデル動物において,本剤は,持続的な降圧効果をもたらし心拍数や交感神経活性には殆ど影響を与えない.降圧作用以外に,本剤には心血管や腎臓の保護効果が動物モデルで観察されている.特に,心不全や腎不全を呈するモデルにおいては,本剤の投与により延命効果が示されている.臨床試験において,本態性高血圧患者でのオルメサルタン メドキソミルの降圧効果は,常用量で比較した場合,既存の類薬に比べ有意に優ること,副作用はプラセボ群と差がないことが示されている.これらの特徴を有するオルメサルタン メドキソミルは臓器保護効果の期待できる有用な降圧薬である.
原著
  • 平澤 康史, 小里 一友, 山田 貴男, 大津 尚子, 松井 ゆかり, 三輪 洋司, 岩崎 栄, 清水 雅良, 久木 浩平, 肥後 正一
    2004 年 124 巻 4 号 p. 271-283
    発行日: 2004年
    公開日: 2004/10/01
    ジャーナル フリー
    イヌカラマツエキスについて,in vitro試験による抗菌作用,抗炎症作用およびヒスタミン遊離阻害作用を検証した.更に,アトピー性皮膚炎モデルマウス(NCマウス)を用いて皮膚炎に対する有効性およびミニブタを用いて角質水分量および経表皮水分蒸発量に対する作用についても検討し,以下の結果を得た.抗菌活性に対する検討では,イヌカラマツエキスは抽出温度および抽出条件が変化してもStaphylococcus aureus,Candida albicansおよびStreptococcus pyogenesに対する抗菌活性を示した.ヒアルロニダーゼ阻害活性に対する検討では,イヌカラマツエキスの最終濃度2 mg/mLで有意にヒアルロニダーゼ活性を阻害し,ヒスタミン遊離阻害に対する検討では,イヌカラマツエキス0.005,0.05および0.5 mg/mLで,いずれも有意にヒスタミン遊離を阻害した.アトピー性皮膚炎誘発マウスに対する検討では,イヌカラマツエキス4および400 mg/mLの28日間経皮投与により体重に影響を与えず,皮膚炎スコアの増悪を有意に抑制した.ブタ背部皮膚の角質水分量・経表皮水分蒸発量に対する検討では,イヌカラマツエキスの4および400 mg/mL経皮投与で,投与日数の経過とともに角質水分量が有意に増加し,経表皮水分蒸発量に変化は認められなかった.以上のことから,イヌカラマツエキスは菌の増殖を抑制し,抗原の侵入により生ずる炎症反応を抑制することが明らかとなった.さらに,皮膚の保湿性を上げ,アトピー性皮膚炎の予防および治療に有効な薬剤の一つになり得ることが示唆された.
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