日本薬理学雑誌
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110 巻 , 1 号
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  • 筒井 健機
    1997 年 110 巻 1 号 p. 1-9
    発行日: 1997年
    公開日: 2007/01/30
    ジャーナル フリー
    Estrogens are clearly carcinogenic in humans and rodents, but the mechanisms by which these hormones induce cancer are only partially understood. Stimulation of cell proliferation and gene expression by binding to the estrogen receptor is one important mechanism in hormonal carcinogenesis; however, estrogenicity is not sufficient to explain the carcinogenic activity of all estrogens because some estrogens are not carcinogenic. Estrogens are nonmutagenic in many assays, but exhibit specific types of genotoxic activity under certain conditions. We have studied extensively the mechanisms by which estrogens induce neoplastic transformation in a model in vitro system. Diethylstilbestrol (DES) and 17β-estradiol (E2) and their metabolites induce morphological and neoplastic transformation of Syrian hamster embryo (SHE) cells that express no measurable levels of estrogen receptor. The estrogens induce DNA adduct formation that is detected by 32P-postlabeling. DNA adduct formation is detected in cells treated with DES, but not in cells treated with either α-or β-dienestrol. Similarly, morphological transformation of SHE calls is induced by treatment with DES, but not by treatment with α-or β-dienestrol. Exposure of SHE cells to E2 and its metabolites 2-hydroxyestradiol and 4-hydroxyestradiol leads to covalent DNA adduct formation, corresponding to the induction of cell transformation. Induction of morphological transformation of SHE cells by estrogens correlates well with the ability of estrogens to induce DNA adduct formation. DNA damage caused by DNA adduct formation may be important in hormonal carcinogenesis. It is clear that hormones affect carcinogenesis by epigenetic mechanisms such as stimulation of cell proliferation of estrogen-dependent target cells and reprogramming of cellular differentiation and gene expression. In addition, significant evidence exists that certain estrogens can also cause genetic alterations by mechanisms not involving the classic estrogen receptor. These findings indicate that hormonal carcinogenesis is most likely a result of the interplay of both genetic and epigenetic factors.
  • 田中 衛, 加藤 義則, 川島 英敏
    1997 年 110 巻 1 号 p. 11-17
    発行日: 1997年
    公開日: 2007/01/30
    ジャーナル フリー
    ラット酢酸胃潰瘍モデルにインドメタシン(IND)を浸透圧ポンプを用いて持続投与することにより新しい遷延化モデルの作製を試み以下のことが明らかになった.(1)胃潰瘍面積において,4週後では有意(P<0.05)な治癒遷延化が認められた.(2)本モデルの血中IND濃度は,2週後L87±0.13,3週後2.43±0.16,4週目0.74±0.26(μg/ml)であったことから,浸透圧ポンプからのINDの放出は3週後までは安定しているものと思われた.(3)2週後における胃粘膜中のPGE2含量は,IND(-)群とIND(+)群の間には差はなかった.これに対し3週後ではIND(-)群は576.6±83.9pg/mgであるのに対しIND(+)群では355.6±34.7pg/mgと両群間に有意差(P<0.05)を認め,IND(+)群でPGE2の生成が抑制されていた.(4)本モデルにおける各種抗潰瘍剤の反応性を,臨床用量比で比較すると,PGE2製剤が最も強く,次にプロトンポンプインヒビターおよびH2ブロッカーで,防御系抗潰瘍剤の作用は弱くでる傾向がみられたが,今回用いたいずれの抗潰瘍剤の薬効も評価可能であった.以上のことから,INDによるラット治癒遷延化酢酸潰瘍モデルの作製方法において,浸透圧ポンプを用いてのINDの持続投与は有用な方法であり,本モデルは抗潰瘍剤の薬効評価に有用なモデルと考えられる.
  • 谷藤 直子, 村田 隆司, 斉藤 信子, 酒井 敦子, 菊地 松夫, 黒葛 原啓, 成田 寛
    1997 年 110 巻 1 号 p. 19-29
    発行日: 1997年
    公開日: 2007/01/30
    ジャーナル フリー
    新規抗アレルギー薬ベシル酸ベトタスチン(ベトタスチン)の抗アレルギー作用についてラットを用い,各種のモデルで既存の抗アレルギー薬と比較検討した.1)ベトタスチンは経ロ投与により,ラット同種受身皮膚アナフィラキシー(PCA)を抑制した(ID30値:0.38mg/kg).その作用は1mg/kgにおいて有意であり,ケトチフェン,テルフェナジン,セチリジンおよびエピナスチンより強かった.ベトタスチンのPCA抑制作用は投与後8時間以上持続し,また,8日間に亘る反復投与では薬剤耐性の誘導はみられなかった.2)ベトタスチンは経口投与により,ヒスタミン誘発皮膚血管透過性充進を用量依存的に抑制し(ID30値:0.10mg/kg),抑制作用は4時間以上持続した.その作用は0.1および1mg/kgで有意であり,それぞれの投与量においてケトチフェン,テルフェナジン,セチリジンおよびエピナスチンより強かった.3)ベトタスチンはラット腹腔肥満細胞からのヒスタミン遊離を高濃度で抑制した.4)コンカナバリンA誘発ラット胸膜炎において,ベトタスチンは30mg/kgの経口投与により,胸腔内滲出細胞からのヒスタミン遊離を抑制した.5)ベトタスチンはラット腹腔細胞からのロイコトリエンB4および5-HETEの産生を高濃度で抑制した.以上の結果から,ベトタスチンは強力かつ持続的な抗アレルギー作用を示し,その薬効には抗ヒスタミン作用が関与していることが示唆された.
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