日本薬理学雑誌
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106 巻, 1 号
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  • 東原 和成
    1995 年 106 巻 1 号 p. 1-9
    発行日: 1995年
    公開日: 2007/02/06
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    A pleckstrin homology (PH) domain is an approximately 100 amino acid region of sequence homology present in numerous proteins involved in signal transduction and growth control. The three dimensional structures of several PH domains demonstrate that they consist of a β-barrel of seven antiparallel β-sheets and a carboxyl-terminal amphiphilic α-helix. Several ligands capable of binding to PH domains have been identified including phosphatidylinositol 4, 5bisphosphate and the βγ subunits of heterotrimeric G proteins, which bind to the amino and carboxyl-termini of the PH domain, respectively. Furthermore, several isoforms of protein kinase C appear to bind to some PH domains. A general function of PH domains may be to anchor PH domain-containing proteins to the appropriate membrane-compartment. The membrane localization of PH domain-containing proteins may require cooperative multiple ligand binding to the PH domain. Finally, the heterogeneity of sequences among various PH domains may prove to be the basis for differences in the regulation and specificity of PH domain-ligand interaction in a fashion similar to SH2 and SH3 domains. The function of the PH domain and the mechanisms of PH domain action seem to be quite complex.
  • 野元 正弘
    1995 年 106 巻 1 号 p. 11-18
    発行日: 1995年
    公開日: 2007/02/06
    ジャーナル フリー
    Application of the common marmoset to pharmacological studies was reviewed, especially employment of the animal as a model of Parkinson's disease were presented. The common marmoset is one of the New World monkeys with a body weight of 300-350 g. It is small enough to be easily handled and to be kept as a group in a room. In the fields of pharmacology, it has been used in studies of plasma renin acitivity inhibitors, lipoprotein, memory/learning, obsterics, transplantation, toxicology, anxiolytic agents and virology/immunology. We showed that the common marmoset was a useful animal for studies on Parkinson's disease, dopamine metabolism by microdialysis and nausea/vomiting. The common marmoset was sensitive to 1-methyl-4-phenyl1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine (MPTP) and developed permanent parkinsonism after MPTP injection. MPTP-treated common marmosets showed tremor and akinesia, and it remarkably responded to antiparkinsonian agents. A dopamine D 1 agonist, which caused stereotyped behavior in rats, did not reverse parkinsonism in humans. We showed this agent did not have any antiparkinsonian effects on MPTP-treated common marmosets. MAO has subtypes, A and B, that have differences of distribution in different species. MAO type B inhibitors were applied for the treatment of Parkinson's disease. MAO subtype B inhibitors do not cause any change in behavior or extracellular concentration of dopamine or its metabolites in rodents. In MPTP-treated common marmosets, however, administration of a MAO type B inhibitor increased the antiparkinsonian effects of levodopa and decreased dopamine metabolites. The common marmoset is a suitable animal for the study of MAO type B inhibitors.
  • 西川 昌邦, 岡村 富夫, 戸田 昇
    1995 年 106 巻 1 号 p. 19-29
    発行日: 1995年
    公開日: 2007/02/06
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    イヌ摘出血管標本を用い,新規Ca拮抗薬AEOO47の各種薬物による血管収縮作用,ならびに経壁電気刺激あるいはニコチンによる血管支配神経刺激作用に対する効果を検討した.腸間膜動脈および腸間膜静脈においてAEOO47はKCIによる濃度依存性の収縮反応を抑制し,その作用は腸間膜静脈において強かった.また腸間膜動脈および脳動脈においてAEOO47はプロスタグランジン(PG)Fおよびセロトニンによる濃度依存性の収縮反応を抑制し,その作用は脳動脈において有意に強かった.腸間膜動脈においてAEOO47はノルエピネフリンによる濃度依存性の収縮反応を抑制し,その作用は長時間持続し,標本を繰り返し洗浄しても収縮は容易に回復しなかった.高濃度K+で刺激した腸間膜動脈におけるCa2+除去液中のCa2+収縮を,AEOO47はPGF刺激下のCa2+収縮より強く抑制した.フェントラミン処置下で予めPGFにより軽度収縮させた冠動脈において,AEOO47は経壁神経刺激による弛緩反応を抑制したが,神経刺激と同程度に弛緩させるノルエピネフリンによる弛緩反応には影響を及ぼさなかった.また,PGFにより予め軽度収縮させた脳動脈において,AEOO47はニコチンによる弛緩反応を抑制したが,一酸化窒素(NO)による弛緩反応を変化しなかった.以上の結果より,AEOO47は電位依存性のCaチャネルを介する血管収縮を選択的に阻害すること,脳動脈を他の動脈に比べて強く弛緩すること,これらの作用は長時間持続することが明らかとなった.さらに末梢の静脈血管においても強い血管収縮抑制作用を示した.また,既存のジヒドロピリジン系のCa拮抗薬とは異なり血管支配神経終末からの伝達物質遊離を抑制する作用を有することが示唆された.
  • 李 文昇, 高崎 和彦, 望月 昭典, 田村 典彦, 東出 康志, 山浦 哲明
    1995 年 106 巻 1 号 p. 31-40
    発行日: 1995年
    公開日: 2007/02/06
    ジャーナル フリー
    新規抗喘息薬F-1322の作用機序を検討し,以下の成績を得た.1)F-1322はモルモット摘出気管のヒスタミン収縮作用に対して時間依存的な抑制作用を示し,その強さは60分間前処置で最大に達した.60分間前処置におけるpD'2は7.18であった,セロトニン(5-HT)収縮に対する抑制作用は弱く,pD'2は4.52であった.アセチルコリン(ACh),ロイコトリエン(LT)D4およびU-46619収縮に対して抑制作用を示さなかった.2)F-1322はウサギ血小板の血小板活性化因子(PAF)誘発凝集反応に対して何ら作用を示さなかった.3)F-1322はトロンボキサン(TX)A2合成酵素を濃度依存的に阻害した,IC50値は1.7×10-8Mであった.4)F-1322は5-リポキシゲナーゼ(LIO)を濃度依存的に阻害した.IC50値は9.0×10-7Mであった.5)F-1322はシクロオキシゲナーゼおよびホスホリパーゼA2に対しては何ら作用を示さなかった.6)F-1322はCa2+/カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ(PDE)に対し弱い阻害作用を示したが,PDEに対しては何ら作用を示さなかった.以上のことから,F-1322はヒスタミン拮抗作用,TXA2合成酵素阻害および5-LO阻害作用を併せもつ新しいタイプの治療薬として,気管支喘息を含めたアレルギー性および炎症性疾患に効果が期待できるものと思われる.
  • 斉藤 清, 森 敏男, 河西 宏高, 永山 隆, 土屋 亜紀子, 大林 繁夫
    1995 年 106 巻 1 号 p. 41-50
    発行日: 1995年
    公開日: 2007/02/06
    ジャーナル フリー
    コレステロール負荷ウサギにおけるフェノフィブラ―トの抗動脈硬化作用を検討した.対照動物には0.5%コレステロール含有食(HCD)を,フェノフィブラート投与動物には0.5%コレステロールおよび0.11%フェノフィブラート(約30mg/kg/dayに相当)含有食を2,4および10週間与えた.フェノフィブラートは血清総コレステロール,高密度リポタンパク(HDL)コレステロールおよびトリグリセライド濃度に影響しなかった.対照群の胸部大動脈の粥状硬化面積%(PPA)は負荷期間とともに高まり,フェノフィブラートは負荷2週および4週においては著明にPPA値を低下させたが,この作用は負荷10週ではみられなかった.また,いずれの時期においてもフェノフィブラートは脂質沈着部位の厚みおよび病理組織像に影響しなかった.フェノフィブラートはHCD負荷による非凝集血小板%の低下を抑制し,フェノフィブラートの抗動脈硬化作用の一部は抗血小板作用に起因する可能性が考えられた.フェノフィブラートの活性代謝物,フェノフィブリン酸はin vitroでの低密度リポタンパクの過酸化を抑制しなかった.以上のように,コレステロール負荷ウサギにおいてフェノフィブラートは血清脂質低下作用に起因しない抗動脈硬化作用を有することが認められた.またこの作用は動脈硬化進展の初期段階の抑制により発現したと考えられた.
  • 斉藤 清, 森 敏男, 河西 宏高, 永山 隆, 大林 繁夫
    1995 年 106 巻 1 号 p. 51-60
    発行日: 1995年
    公開日: 2007/02/06
    ジャーナル フリー
    遺伝的に低密度リポタンパク(LDL)受容体を欠損している高脂血症ウサギであるKurosawa and Kusanagi-hypercholesterolemic(KHC)ウサギを用いてフェノフィブラートの抗動脈硬化作用を検討した.KHCウサギにフェノフィブラート含有食(約30および約100mg/kg/dayに相当)を10週齢から20週間与えた.フェノフィブラ―トは血清中の総コレステロール,高密度リポタンパク(HDL)コレステロ―ルおよびトリグリセライド濃度に影響を及ぽさなかったが,実験開始20週には胸部大動脈の粥状硬化面積%(PPA)を著明に低下させた.内膜の泡沫細胞,浮腫様変化および線維化の程度,および脂質沈着部位の内膜の厚みに対してフェノフィブラートは影響しなかった.また実験開始20週において泡沫化をともなった中膜障害を著明に抑制した.以上のように,フェノフィブラートはKHCウサギにおいても前報のコレステロール負荷ウサギの場合と同様な血清脂質低下作用を介さない抗動脈硬化作用を示した.またKHCウサギの中膜障害に対して著明な抑制作用を示した.
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