日本薬理学雑誌
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特集:中枢神経系の選択的細胞死:機序解明と治療法確立に向けて
  • 坂本 謙司, 森 麻美, 石井 邦雄, 中原 努
    2018 年 152 巻 2 号 p. 58-63
    発行日: 2018年
    公開日: 2018/08/10
    ジャーナル 認証あり

    網膜変性疾患は,成人の後天性失明の主要な原因である.例えば,緑内障や網膜色素変性症は,本邦における後天性失明原因のそれぞれ第1位,第2位を占めている.緑内障の治療には主にプロスタグランジンF2α受容体刺激薬やβアドレナリン受容体遮断薬に代表される眼圧降下薬が用いられているが,網膜神経節細胞を直接保護する薬物は実用化されていない.また,網膜色素変性症に関しては,現在のところ有効な治療法は存在しない.緑内障や網膜色素変性症の患者の網膜においては,特定の種類のニューロンのみが脱落していることが明らかとなっている.緑内障の患者の網膜においては,網膜神経節細胞特異的な細胞死が認められる.この網膜神経節細胞死にはグルタミン酸神経興奮毒性が関与している可能性が古くから指摘されている.実際,緑内障の動物モデルとして用いられている網膜虚血・再灌流傷害モデル,NMDA硝子体内投与モデル,NOドナー硝子体内投与モデル,およびグルタミン酸・アスパラギン酸トランスポーター(GLAST)ノックアウトマウスの網膜においては網膜神経節細胞死が認められる.従って,網膜神経節細胞は,グルタミン酸やNOに対して脆弱であり,緑内障や網膜中心動脈閉塞症の発症メカニズムにはこの脆弱性が関与している可能性がある.網膜色素変性症においては,視細胞特異的な細胞死が認められる.網膜色素変性症は,視細胞やその生存に重要な役割を果たしている網膜色素上皮細胞に発現している遺伝子の変異により発症する.遺伝子変異の種類により視細胞死のメカニズムは異なっていると考えられるが,その全容は明らかになっていない.小胞体ストレスを惹起することが知られているツニカマイシンを硝子体内投与すると,視細胞特異的な細胞死を引き起こすことが報告されている.従って,小胞体ストレスは,網膜色素変性症における視細胞死のメカニズムに関与している可能性がある.

  • 三澤 日出巳, 森﨑 祐太
    2018 年 152 巻 2 号 p. 64-69
    発行日: 2018年
    公開日: 2018/08/10
    ジャーナル 認証あり

    筋萎縮性側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis:ALS)は,大脳皮質運動野の上位運動ニューロンおよび脳幹と脊髄の下位運動ニューロンが選択的かつ系統的に障害される進行性の神経変性疾患である.ALSで障害されるα運動ニューロンは,構成する運動単位からFF(fast-twitch fatigable),FR(fast-twitch fatigue-resistant),S(slow-twitch)と3つのサブタイプに分類され,FF,FR,S型α運動ニューロンの順番で変性が生じる.近年,マトリクスメタロプロテアーゼ9(MMP9)がFF型α運動ニューロンに発現し,変性誘導に関与することが報告された.我々は,細胞外マトリクス(ECM)タンパク質であるオステオポンチン(OPN)が,MMP9とは異なるFR及びS型α運動ニューロンに発現することを発見し,OPNがALSの運動ニューロン変性に与える影響について検討した.ALSモデルマウス(SOD1G93Aマウス)脊髄中のOPNの局在を検討したところ,OPNは病態進行に伴い細胞外に放出され,ECMで粒子状構造物として観察された.またALS発症期の前後において,野生型マウスでは殆ど認められないOPN/MMP9共陽性の運動ニューロンが認められた.この共陽性の運動ニューロンは,FF型α運動ニューロンの変性(変性第1波)の後に代償的にリモデリングしたFR/S型α運動ニューロンであることを発見し,小胞体ストレスマーカーやOPN受容体であるαvβ3インテグリンの発現が認められたことから,ALS病態進行における運動ニューロン変性第2波の機序に,OPNによるインテグリンを介したMMP9活性化の関与が示唆された.またOPN欠損SOD1G93Aマウスは発症の遅延及び寿命の短縮を示し,OPNはALSの病態進行に対して2面性の性質を持つ可能性が示唆された.すなわち,OPNはALSの発症を規定する運動ニューロンに対しては障害的に,ALSの進行を規定するグリア細胞には保護的に作用する可能性が考えられた.以上より,我々はALSの第2波の運動ニューロン変性の機序としてOPN-インテグリン-MMP9系を新たに見出した.

  • 香月 博志
    2018 年 152 巻 2 号 p. 70-76
    発行日: 2018年
    公開日: 2018/08/10
    ジャーナル 認証あり

    睡眠・覚醒障害を特徴とするナルコレプシーは,神経ペプチドであるオレキシンを産生する視床下部ニューロンの選択的変性・脱落により引き起こされる中枢神経変性疾患である.オレキシンの発見以前より特定のヒト白血球型抗原ハプロタイプとナルコレプシーとの関連性が指摘されていたことから,自己免疫応答が病因として関与する可能性が追究されてきた.その結果,T細胞受容体などの遺伝子多型や一部の患者における血中自己抗体の増加等の自己免疫との関連性を伺わせる知見が見出されており,またインフルエンザウイルス感染などとの関連性についても議論されているが,大多数の症例に通じる病理形成機序の解明には至っていない.我々は,培養視床下部組織切片を用いて得たオレキシンニューロンの特性に関する知見,およびオレキシンの構造上の特徴を手掛かりとして,オレキシンニューロンの選択的変性に関与しうる新たな機序を提唱した.すなわち,睡眠不足や高脂肪食摂取などの生活習慣関連要因によって視床下部局所での一酸化窒素の産生が増大すると,プロテインジスルフィドイソメラーゼが不活性化される結果,分子内に2箇所のジスルフィド結合を有するオレキシン-Aもしくはその前駆体の異常凝集体が細胞内に蓄積する.オレキシンの異常凝集体としての蓄積は,小胞体ストレスを増大させるのに加え,神経終末からのオレキシン遊離不全に伴うフィードバック抑制の解除によりオレキシンニューロンの異常興奮を招く.このような機序は,ナルコレプシーに限らずオレキシンの減少を伴う他の種々の神経精神疾患の病理形成過程を理解する上でも重要な手掛かりとなる可能性がある.

特集:小脳神経細胞における細胞内情報伝達と創薬
  • 田中 茂
    2018 年 152 巻 2 号 p. 78-83
    発行日: 2018年
    公開日: 2018/08/10
    ジャーナル 認証あり

    ヒトゲノムには約800種類のGタンパク質共役型受容体(GPCR)がコードされていると言われており,GPCRはこれまで多くの創薬のターゲットとされてきた.G-protein-coupled receptor 3(GPR3)はclass A rhodopsin-type GPCRファミリーに属するGPCRで,タンパク質レベルで相同性が高いGPR6,GPR12と共にファミリーを形成し,中枢神経系の様々な神経細胞に豊富に発現していることが知られている.これら受容体はいずれもリガンド非存在下での恒常的Gαs活性化能を有し,細胞内cAMPの基底レベルを上昇・維持する機能を有する.また,GPR3は発生過程の小脳顆粒神経細胞で発現が増加し,生涯にわたって発現が維持される.著者らはこれまで主に小脳顆粒神経細胞を用いてGPR3の神経細胞における機能解析に取り組んできた.その結果,小脳顆粒神経細胞に内因性に発現するGPR3は,下流のPKA依存的な経路のみならず,PI3キナーゼ依存的な経路を介して,神経突起伸張,神経細胞生存に関連することが明らかになった.さらに,Gβγを介したシグナリング経路がGPR3を介した神経突起伸張に関連することを見出している.したがって,神経細胞に発現するGPR3は下流の様々なシグナル伝達経路を活性化し,神経細胞の恒常性維持に寄与する可能性が示唆される.また,小脳顆粒神経細胞においてGPR3の発現は形質膜,小胞体,エンドソームで認められたが,FRET解析によるGPR3を介したPKA活性化は形質膜でのみ観察された.さらに,蛍光タグを付加したGPR3タンパク質小胞は神経突起内を神経突起先端方向に運搬され,突起先端の形質膜に集積し,先端局所のPKA活性化に寄与することが明らかとなった.小脳顆粒神経細胞におけるGPR3の機能と役割に関しては未だ十分に解明されていないが,今後リガンドが同定されさらに解析が進むことにより,恒常的活性化型GPCRの新たな機能が明らかとなり,創薬への応用の道が開かれるかもしれない.

  • 柿澤 昌
    2018 年 152 巻 2 号 p. 84-89
    発行日: 2018年
    公開日: 2018/08/10
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    アダプター分子(アダプタータンパク質)は,細胞内情報伝達のシグナルフローにおいて重要な役割を担うとされる分子群の一つである.Shcファミリー分子は,その名称(Src homology and collagen homology)の通り,Srcホモロジードメイン(SH2)とコラーゲンホモロジードメイン(CH1,CH2)を分子内に持つアダプター分子の1群であり,脊椎動物では4種類(ShcA-D)のサブタイプが同定されている.これらの内,ShcAとShcCには長鎖型と短鎖型のアイソフォームが存在する.ShcB,ShcDでは長鎖型のアイソフォーム1種類のみであるが,全てのアイソフォームは,PTB領域-CH1領域-SH2領域から成る共通構造を有する.さらに長鎖型はPTB領域よりもN末端側にCH2領域を有する.Shcファミリー分子は,PTB領域,SH2領域にて他分子のホスホチロシンを認識して結合する一方で,CH1領域中の全アイソフォームを通じて保存されているチロシンがリン酸化を受けると,アダプター分子の一種Grb2のSH2領域に結合する.この様な性質によりShcファミリー分子は,ホスホチロシンを介して様々な分子をリクルートし,リン酸化チロシンシグナル系で重要な機能を担うと考えられている.脳ではShcAは胎生期には広く発現が見られるが出生までに発現レベルが低下し,成体では脳室下帯など神経新生が起こる部位のみで発現が見られる.一方,ShcB,C,Dは,それぞれ成体脳の様々な部位で特徴的な発現分布を示す.これまでに,各サブタイプの単独ノックアウトおよびBとCのダブルノックアウトマウスの表現型解析等により,Shcファミリー分子の神経細胞の増殖・保護,あるいはシナプス可塑性ひいては記憶学習への関与が示唆されているが,その中にはサブタイプ間の機能重複を示すものもある.今後,多重ノックアウトマウスの解析が進むことで,Shcファミリー分子の脳における機能的役割に対する理解が深まることが期待される.

  • 津曲 涼介, 白井 康仁
    2018 年 152 巻 2 号 p. 90-93
    発行日: 2018年
    公開日: 2018/08/10
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    小脳のプルキンエ細胞は協調運動や運動記憶において重要な働きをしている.即ち,協調運動や運動記憶には,プルキンエ細胞において生じる長期抑制(LTD:long term depression)やプルキンエ細胞の形態が重要であることが知られている.これらLTDやプルキンエ細胞の形態維持には,プロテインキナーゼC(PKC)が関与している.一方,ジアシルグリセロールキナーゼ(DGK)は,PKC を活性化するジアシルグリセロール(DG)をリン酸化し,ホスファチジン酸に変換する.このことから,DGKγも小脳が司る協調運動や運動記憶において重要な働きをしていると推測されるが,その詳細については全く不明であった.そこで,我々はDGKγ KOマウスを作製し,そのLTDやプルキンエ細胞の形態,さらには協調運動や運動記憶を調べた.その結果,DGKγが小脳LTDやプルキンエ細胞の形態維持に重要であり,DGKγ KOマウスは協調運動障害を示すことが明らかになった.また,プルキンエ細胞の形態異常に関しては,PKCγの活性化が関与していることも明らかになった.これらの事実は,小脳のLTDやプルキンエ細胞の形態,ひいては協調運動において,PKC-DGKが関与するDGシグナリングが重要であり,PKCやDGKは協調運動障害や運動記憶障害の創薬ターゲットとなる可能性を示唆していた.

創薬シリーズ(8) 創薬研究の新潮流(25)
  • 佐々木 えりか
    2018 年 152 巻 2 号 p. 94-99
    発行日: 2018年
    公開日: 2018/08/10
    ジャーナル 認証あり

    これまでマウス・ラットというげっ歯類のモデル動物が医学研究に大きく貢献してきた.その有用性は今後も変わることはないが,近年,非ヒト霊長類の遺伝子改変技術が確立し,よりヒトに生理学的・解剖学的に似ている非ヒト霊長類のモデル動物としての有用性が見直されてきている.実際,特に精神・神経疾患の研究分野では,国内外で非ヒト霊長類を用いた前臨床研究が増加している.本稿では,非ヒト霊長類モデル動物の1つである,コモンマーモセットについて概説し,その疾患モデルについて紹介する.

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