日本薬理学雑誌
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139 巻 , 6 号
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特集 循環器疾患治療薬の研究戦略
  • 楠本 啓司
    2012 年 139 巻 6 号 p. 236-240
    発行日: 2012年
    公開日: 2012/06/11
    ジャーナル フリー
    新規アンジオテンシンII(AII)タイプ1(AT1)受容体ブロッカー(ARB)であるアジルサルタン(azilsartan,TAK-536)の薬効薬理作用を明らかにする目的で,種々のin vitroおよびin vivo試験を実施した.ヒトAT1受容体を用いた結合実験の結果,アジルサルタンは受容体へ強固に結合し,他のARBと比較して受容体からの解離が極めて緩やかであることが明らかとなった.アジルサルタンの持つこの特徴はAIIにより惹起される細胞内情報伝達系の活性化や血管収縮反応に対する抑制効果においても認められており,薬物洗浄後においても他のARBと比較して持続的なAII拮抗作用を示した.またアジルサルタンは正常ラットにおいて経口投与により24時間に渡って用量に依存したAII昇圧抑制作用を示し,その作用は既存ARBであるカンデサルタン シレキセチルおよびオルメサルタン メドキソミルよりも持続的であった.さらに高血圧自然発症ラット(SHR)において,アジルサルタンは2週間の反復経口投与により用量に応じた降圧作用を示し,その作用はオルメサルタン メドキソミルと比べて強力かつ持続的であった.またアジルサルタンはSHRで認められるインスリン感受性低下を2週間の反復経口投与により有意に改善し,その作用はオルメサルタン メドキソミルよりも強力であった.さらに2型糖尿病モデルであるZucker diabetic fattyラットにおいて,アジルサルタンは4週間の反復経口投与によりカンデサルタン シレキセチルよりも強力な尿中アルブミン排泄抑制作用を示した.以上の成績より,アジルサルタンは優れたプロファイルを有する新たなARBとなることが期待される.
  • 吉川 公平
    2012 年 139 巻 6 号 p. 241-245
    発行日: 2012年
    公開日: 2012/06/11
    ジャーナル フリー
    スピロノラクトンで代表されるミネラロコルチコイド受容体(MR)拮抗薬は,古典的な薬物であり,発見当初は「単なるカリウム保持性の降圧利尿薬」との位置づけであった.しかしながら,過去20年のあいだに臨床および非臨床試験において様々なエビデンスが蓄積し,現在では慢性心不全,原発性アルドステロン症,本態性高血圧に加え,標準治療薬の併用でもコントロール不良の治療抵抗性高血圧や慢性腎臓病に追加投与を考慮すべき薬剤になりつつある.MR拮抗薬が見直されている背景には,ライフスタイル変化(高食塩・高脂肪食摂取,運動不足,過剰ストレスなど)に伴う生活習慣病増加に関連する組織MRの活性化がある.さらに,アンジオテンシン変換酵素阻害薬やアンジオテンシン受容体拮抗薬の長期投与でアルドステロンが上昇してしまう,いわゆるアルドステロンブレークスルー現象の関与が示唆される.現在,既存MR拮抗薬(スピロノラクトン,エプレレノン)の改良を目指して,複数の非ステロイド型MR拮抗薬(LY-2623091,BAY94-8862,PF-3882845,XL-550,MT-3995)の臨床試験が進んでいる.近い将来,これらの化合物は「組織保護作用の強い生活習慣病治療薬」に位置づけられる可能性がある.
  • 水野 誠
    2012 年 139 巻 6 号 p. 246-250
    発行日: 2012年
    公開日: 2012/06/11
    ジャーナル フリー
    高血圧症の治療に関し,血圧を適切なレベルまで低下させることが第一の目標となるが,治療の最終的な目的は高血圧に合併する臓器障害を予防することにある.高血圧症患者の多くは本態性高血圧症に分類され,その原因には多様な因子が関与している.そのため1種類の薬剤では血圧がコントロールできず,複数の薬剤の併用が必要になる患者が多い.その併用を考えるうえでも,臓器保護作用を視野に入れて降圧剤を選択する必要がある.降圧剤の中でも,特に臓器保護作用が強いと考えられているのがアンジオテンシン受容体拮抗薬(ARB)とカルシウム拮抗薬(CCB)であり,その臓器保護作用に注目して検討を行った.Dahl食塩高血圧ラットは,高血圧の進行と共に臓器障害を発症し死亡するモデルである.本モデルにおいて,ARBのオルメサルタンメドキソミル(OLM)とCCBのアゼルニジピン(AZL)の血圧に影響を与えない用量を併用したところ,各々の単剤に比べ相乗的な延命作用が認められた.この延命作用は,血圧を低下させない用量でも認められ,血圧を低下させる用量では,延命効果はさらに増強した.OLMとAZLのような降圧剤併用においては,血圧低下に加え,降圧作用以外のメカニズムも臓器保護作用に大きく関与すると考えられる.降圧作用以外のメカニズムとして,抗炎症作用,抗酸化作用,抗線維化作用,抗増殖・肥大作用などが考えられ,そこには薬剤クラスに共通した作用と化合物固有な作用が関与し得る.OLMとAZLの併用により,高血圧に伴う心血管疾患の罹患率および死亡率の減少への貢献が期待できる.
  • 瀬戸 実
    2012 年 139 巻 6 号 p. 251-255
    発行日: 2012年
    公開日: 2012/06/11
    ジャーナル フリー
    肺高血圧症は肺動脈圧および肺血管抵抗が進行性に上昇し右心肥大,右心不全に至る疾患である.発症頻度は国内において年間100万人に1~2人であり,治療薬としてはエンドセリン受容体拮抗薬,プロスタサイクリン(PGI2)およびその誘導体,フォスホジエステレース5(PDE5)阻害薬などが使用される.しかしながらその予後はいまだ極めて不良であり,5年生存率は約55%である.既存治療薬では効果が不充分であり,新規メカニズムであり治療効果の高い薬剤が求められている.肺高血圧症の成因として,肺動脈の病変形成,肺動脈の持続的収縮,炎症細胞の浸潤,内皮細胞機能の障害などが示唆され,これらにRhoキナーゼの異常な活性化が関与していることが明らかになってきた.Rhoキナーゼは1995~1996年に,低分子量GTP結合タンパク質RhoAの標的タンパク質として同定されたセリン・スレオニンタンパク質リン酸化酵素である.これまでの研究により,Rhoキナーゼは収縮,増殖,遊走,アポトーシス,遺伝子発現誘導など細胞の重要な生理機能に関与していることが明らかになっている.また各種病態動物モデルを使用した解析より,Rhoキナーゼの活性亢進が数々の病態を引き起こす原因となっていることが示され,創薬のターゲットとして注目されている.本総説においては,肺高血圧症治療薬としてのRhoキナーゼ阻害薬の可能性について述べたい.
総説
  • 三部 篤
    2012 年 139 巻 6 号 p. 256-259
    発行日: 2012年
    公開日: 2012/06/11
    ジャーナル フリー
    低分子ストレスタンパク質(heat shock protein: HSP)の遺伝子変異(点変異,欠損変異など)は,筋原線維性ミオパシー(myofibrillar myopathy: MFM)などの神経筋疾患,白内障などの眼疾患,遺伝性末梢性運動性ニューロパシー(distal hereditary motor neuronopathy: HMN)およびシャルコー・マリー・トゥース病(Charcot-Marie-Tooth disease: CMT病)などの神経変性疾患の原因であることが知られている.しかし,低分子HSP変異を原因とするそれぞれの疾患の詳細な病態発症機序は明らかではない.低分子HSP異常により発症する疾患の病態解明とその治療法の開発を目的として,心筋特異的α-Bクリスタリン点変異体(120番目アルギニン→グリシン)トランスジェニック(TG)マウスなどのような変異低分子HSPを発現している遺伝子改変マウスが作製されている.それら作製された病態モデルを解析した結果,主な疾患原因としては遺伝子変異によって発生した変異低分子HSPタンパク質自体が変性タンパク質として細胞内に蓄積し,ミトコンドリア障害や細胞死を介して病態発症に関与(gain of function)していることが明らかとなっている.また,これら低分子HSP関連疾患モデルを用いて,疾患治療の試みも盛んに行われている.
創薬シリーズ(6)臨床開発と育薬(13)
  • 黒澤 秀保, 田村 浩司
    2012 年 139 巻 6 号 p. 260-263
    発行日: 2012年
    公開日: 2012/06/11
    ジャーナル フリー
    一般の商品は,自由市場における需要と供給の一致点で価値が評価されて価格が決定される(ことになっている).一方,医療という公共性の強い世界の中に存在し,国民皆保険制度が敷かれている日本では,医薬品の価格は公定価格制となっている.日本における新薬の薬価は,中央社会保険医療協議会(以下,中医協)における薬価算定基準という複雑なルールに基づいた評価・了承を経て,厚生労働省が決定し薬価基準収載される.自由競争社会に生きる製薬企業が生み出すイノベーションの成果たる医薬品と,社会主義的環境にある医療の世界で使用される医薬品という二面性が複雑な薬価算定ルールを生み出し,薬の価値評価を困難なものにしていると言える.
新薬紹介総説
  • 千葉 健治, 吉井 成彦
    2012 年 139 巻 6 号 p. 265-274
    発行日: 2012年
    公開日: 2012/06/11
    ジャーナル フリー
    フィンゴリモド塩酸塩(イムセラ®/ジレニア®)は,世界初のスフィンゴシン1-リン酸(S1P)受容体1型(S1P1受容体)の機能的アンタゴニストであり,経口投与が可能な新規の多発性硬化症治療薬である.免疫系で中心的な役割を担うリンパ球は,リンパ節などの二次リンパ組織,リンパ液および血液中を循環し,抗原と出会った際に免疫応答を引き起こす.リンパ球循環の過程で,リン脂質メディエーターであるS1Pと,その受容体の1サブタイプでリンパ球上に存在するS1P1受容体は,二次リンパ組織からリンパ液中へのリンパ球の移出に必須の役割を果している.フィンゴリモドは冬虫夏草の一種Isaria sinclairii 菌由来の天然物マイリオシンの構造変換によって見出された新規化合物であり,スフィンゴシンと類似構造を有するためスフィンゴシンキナーゼによってリン酸化され,S1P1受容体の内在化と分解を誘導することで機能的アンタゴニストとして作用する.その結果,S1P1受容体を介した二次リンパ組織からのリンパ球移出が抑制され,リンパ球の体内循環が制御される.フィンゴリモドは多発性硬化症の動物モデル(自己免疫性脳脊髄炎)において強力な再発抑制/治療効果を発揮するが,これはS1P1受容体への機能的アンタゴニスト作用によりTh17細胞などの自己反応性リンパ球のリンパ節からの移出が抑制され,中枢神経組織への浸潤が阻止されたためと考えられる.再発寛解型多発性硬化症患者を対象とした臨床試験で,フィンゴリモド(0.5 mg経口投与)はインターフェロン-β-1a(アボネックス®,筋注)を上回る優れた再発抑制/治療効果を示すことが明らかにされ,米国,欧州,日本など50を越える国と地域で新規治療薬として承認された.以上の薬理学的特徴および臨床成績から,フィンゴリモドは多発性硬化症に対して有用な治療薬になるものと考えられる.
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