日本薬理学雑誌
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117 巻 , 3 号
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受賞者講演
  • 桂 昌司
    原稿種別: その他
    専門分野: その他
    2001 年 117 巻 3 号 p. 159-168
    発行日: 2001年
    公開日: 2002/09/27
    ジャーナル フリー
    依存性薬物による依存形成および退薬症候の発現機序の解明のために, 従来より諸種の実験モデル動物あるいは臨床症例を用いた薬理学的·神経化学的研究が数多く行われているが, 得られる成績には必ずしも統一した見解が得られていない.こうした見解の相違は, 主として実験に供される依存動物モデルの作製法およびその依存形成の判定法の違いなどに起因することから, 従来の方法を用いて薬物依存の成立機序を明らかにすることは困難が少なくないと考えられ, 薬物依存成立時あるいは退薬症候発現時に脳内で常に変化を来す機能性タンパクを見出し, 細胞レベル以下でのこれらタンパクの発現機序を解析することがこれらの研究のための1つの方法となり得ると考えられる.そこで, 著者らは諸種の薬物依存の成立過程ならびに退薬症候発現時に共通に認められる精神症状の1つとしての「不安」症状に着目し, 内在性不安誘発物質として同定されているdiazepam binding inhibitor(DBI)の脳内変化を測定することにより,「不安」の観点から薬物依存成立の機序との関連性とその機能的意義について, 代表的な依存性薬物であるアルコール(エタノール), ニコチンおよびモルヒネを用いて解析を試みた.その結果, 脳内DBI発現はこれら依存性薬物の連続投与に伴う依存形成時に有意に増加し, 依存性薬物の投与中止に認める禁断症状発現時にはさらに増加することが確認された.しかもこれらいずれのDBI発現の増加も, 使用した依存性薬物(ニコチンおよびモルヒネ)ではその特異的受容体拮抗薬の併用投与により消失した.したがって, 薬物依存の形成および禁断症状の発現に脳内DBIの発現変化が機能的に関与していること, およびこの現象は諸種の依存性薬物により誘発される薬物依存の形成に共通の生体内反応である可能性が強く示唆される.またDBIの発現機序の解析は, 今後薬物依存の形成過程ならびにその禁断症状発現の機序を明らかにする上で重要な役割を担う可能性があると考えられる.
  • 野田 幸裕
    原稿種別: その他
    専門分野: その他
    2001 年 117 巻 3 号 p. 169-176
    発行日: 2001年
    公開日: 2002/09/27
    ジャーナル フリー
    潜在学習の形成機序を行動薬理学的に解析するため, 頭部外傷マウスおよび遺伝子変異マウスを用いて調べた.マウスの潜在学習は、ドパミン作動薬によって障害され, この障害はドパミンD2受容体拮抗薬やノルアドレナリン取り込み阻害薬によって緩解されるが, ドパミンD1受容体拮抗薬では緩解されない.また, ノルアドレナリン作動性神経系を低下させたマウスにおいても潜在学習の障害が観察される.さらに, 頭部外傷後遺症モデルマウスの潜在学習能力は低下しており, このモデルマウスにおいてドパミン作動性神経系の機能亢進およびノルアドレナリン作動性神経系の機能低下が認められた.従って, 両神経系のバランス異常により環境からの新しい刺激に対する注意力が低下し, 記憶の獲得や再生過程が障害されるものと思われる.次に, 脳内カテコールアミンの合成能を遺伝的に障害し, ドパミンおよびノルアドレナリン作動性神経機能を低下させたtyrosine hydroxylase(TH)遺伝子変異マウスの潜在学習能力を調べたところ, 野生型マウスに比べ潜在学習能力は低下していた.この変異マウスの脳内cyclic AMP(cAMP)含量は, 野生型マウスに比べ有意に減少していたことから, 脳内カテコールアミン作動性神経系の機能低下による細胞内情報伝達系の低下が, 潜在学習障害の発現に関与していることが示唆された.そこで, cyclic AMP(cAMP) response element(CRE)の共役因子のCRE結合タンパク(CREB)結合タンパク(CBP)遺伝子を改変させたマウス(CBP遺伝子変異マウス)を用いてcAMPから核内のCREB, CREおよび標的遺伝子の転写へと続く一連のカスケードが潜在学習にどのように関与しているかを検討した.この変異マウスにおいても潜在学習能力は低下していた.一方, GTP結合タンパク共役型受容体の一員であり, 細胞内cyclic AMPの上昇を抑制するノシセプチン受容体を欠損させたマウスでは, 野生型マウスより潜在学習能が増強しており, 脳内ドパミン作動性神経系の機能は低下していた.また, 野生型マウスにノシセプチンを脳内投与すると潜在学習が障害されたことから, ノシセプチン受容体は, 学習·記憶を抑制的に調節している可能性が示唆された.以上の結果から潜在学習障害は, 脳内カテコールアミン作動性神経系を介するアデニル酸シクラーゼ活性の低下により細胞内cAMPの産生が抑制され, 核内におけるCREB, CREによる標的遺伝子の転写が抑制されることによって発現するものと示唆される.
  • 関根 孝司
    原稿種別: その他
    専門分野: その他
    2001 年 117 巻 3 号 p. 177-186
    発行日: 2001年
    公開日: 2002/09/27
    ジャーナル フリー
    薬物トランスポーターは薬物の吸収·分布·排泄に関与し, 薬物代謝酵素と並び薬物の体内動態を決定する重要な因子である.アニオン性薬物および薬物代謝物の輸送を担う有機アニオントランスポーターは代表的な薬物トランスポーターであり, 腎臓および肝臓に組織特異的な有機アニオン輸送系が存在するとされてきた.我々は腎臓からのアニオン性薬物の排泄に重要な役割を担う多選択性有機アニオントランスポーターOAT1(organic anion transporter 1)を発現クローニング法を用いて単離し, さらに3つのアイソフォームを同定した.OAT1は551アミノ酸残基によりなる12回膜貫通型のトランスポーターで, 腎臓および脳に発現している.OAT1はPAH(パラアミノ馬尿酸)トランスポーターとして知られていた有機アニオントランスポーターの分子的実体であり, 有機アニオンの近位尿細管細胞への取り込みをNa非依存性に媒介する.OAT1の基質には, cAMP, cGMP, プロスタグランジンE2, 尿酸, ジカルボン酸などの内因性有機アニオン, βラクタム系抗生物質, 利尿薬, NSAIDs, メトトレキセートなどのアニオン性薬物, 各種抱合体, 環境異物など多様な有機アニオンが含まれる.OAT2は肝臓, 腎臓, OAT3は腎臓, 肝臓, 脳, 眼, OAT4は腎臓および胎盤に存在し, それぞれ特徴的な基質親和性を示す.OATファミリーは有機カチオントランスポーターファミリー(OCTファミリー)と一次構造上弱い相同性を有することが判明し, 有機イオントランスポーターファミリーと呼ぶべき新しいトランスポーターファミリーの存在が明らかになった.OATファミリーは, 既に同定されているoatpファミリーおよびMrpファミリーと共に, 薬物·薬物代謝物の体内動態, 毒性発現, 薬物相互作用などに深く関与する多選択性有機アニオントランスポーターファミリーである.
総説
  • 千葉 茂俊
    専門分野: その他
    2001 年 117 巻 3 号 p. 187-194
    発行日: 2001年
    公開日: 2002/09/27
    ジャーナル フリー
    末梢血管の調整に重要な役割を担っているのは交感神経系であり, その化学伝達物質はノルアドレナリン(NA), ATPおよびニューロペプチドY(NPY)の3者が代表的なものである.摘出イヌ摘出脾動脈の潅流標本(カニューレ挿入法)を用いて, 血管周囲神経の電気刺激(PNS)を行うと二峰性の血管収縮反応が引き起こされ, 第1峰は主としてプリン作動性, 第2峰は主にアドレナリン作動性反応であることが明らかにされている.今回の総説ではこれらPNSによる反応に伝達物質NPYがどのように関与しているのかを薬理学的に分析し, 考察を加えた.要約すると, 1.PNSによる二峰性の反応はプリン作動性P2X受容体ならびにアドレナリン作動性α1受容体の抑制により各々抑制される性質のものである.2.NPYの直接投与では収縮反応は観察されない例が多く, ほとんどの例では弱い僅かな収縮を示すにすぎない.3.NPSの二峰性反応はNPYの前処置によりいずれも用量依存的に抑制される.4.選択的なNPY Y1受容体アゴニストのLP-NPYの前処置によりPNSの第2峰は著明に増強される.5.PNSの第2峰はchloroethylclonidine(CEC:α1B受容体アンタゴニスト)により抑制されたが, WB4101(α1A受容体アンタゴニスト)前処置では抑制されずむしろ増強される.6.BIBP3226(NPY Y1受容体アンタゴニスト)の前処置によりPNSの第2峰は明らかに抑制されたが, 第1峰は影響を受けなかった.以上の結果およびこれまでの報告から, NPYはそれ自身はこの血管反応に直接関与しないが, prejunctionalならびにpostjunctional機構の両方に作用して血管反応調整を行っているものと考えられる.すなわち, NPYはprejunctionalなNPY Y2受容体を介してプリン作動性およびアドレナリン作動性化学伝達物質ATPおよびNAの遊離抑制に働く機構と, postsynapticなNPY Y1受容体の活性を介してjunctionalなα1B受容体の活性を増強する機構の存在が示された.
  • 徳山 尚吾, 高橋 正克
    専門分野: その他
    2001 年 117 巻 3 号 p. 195-201
    発行日: 2001年
    公開日: 2002/09/27
    ジャーナル フリー
    モルヒネをはじめとするオピオイドおよびメタンフェタミンなどの精神賦活薬によって誘発される種々の効果に対する薬用人参の薬理学的·生理学的作用について概説する.薬用人参は, モルヒネ, μオピオイド受容体アゴニストやU-50, 488H, κオピオイド受容体アゴニストの鎮痛効果に対して, オピオイド系を介さない様式で拮抗作用を示す.さらに, モルヒネの鎮痛効果に対する耐性形成および身体的·精神的依存に対しても, 薬用人参は抑制作用を有するとの知見が多いが, その種類, 用量, 投与スケジュール等の違いによって成績が異なる報告もなされている.また, 薬用人参は, メタンフェタミンやコカインなどの反復投与による運動量の経時的な増強作用, すなわち行動感作(逆耐性現象)の形成も阻止する.興味深いことに, メタンフェタミンおよびコカインの反復投与終了後30日間休薬してから, 再びこれらの薬物を投与することによって誘発される再燃現象(フラッシュバック)に対しても, 薬用人参による抑制作用が見出されている.さらに, メタンフェタミンおよびコカインは精神的依存能の評価法の一つとされる条件付け位置嗜好性を示すが, その効果も薬用人参は消失させる.これらの知見は, オピオイドや精神賦活薬による乱用および依存に対して, 薬用人参が有効な治療薬に成りうる可能性を示唆するものである.
実験技術
  • 田中 光, 重信 弘毅
    原稿種別: その他
    専門分野: その他
    2001 年 117 巻 3 号 p. 203-210
    発行日: 2001年
    公開日: 2002/09/27
    ジャーナル フリー
    摘出心房組織標本は作製が比較的容易で酸素不足にも強いことなどから学生実習や心臓作用薬の簡便な評価等に適しているが, 使用上注意すべき点もいくつかある.心筋収縮力を決定する調節機構には, 心筋には拍動頻度を変えると収縮力が変化するいわゆる段階現象がある.モルモットやウサギでは頻度上昇とともに収縮力が増大する正の階段現象, ラットやマウスは逆の負の階段現象がみられる.興奮収縮連関機構に関しては, 心室筋の場合, よく発達したT管の機能により細胞質全体のCa2+濃度がほぼ同時に上昇するのに対し, T管を持たない心房筋細胞では電気刺激後, まず細胞膜直下のCa2+濃度が上昇し, 細胞中心部に向かってCICRの伝搬によりウェーブ状にCa2+濃度上昇が拡がっていく.この違いにより心房筋と心室筋との薬理学的性質にも差異が生じている.活動電位に関してはモルモット, ウサギ, ヒトなどに比べ, ラットやマウスは持続時間が極めて短い特有の波形を有する.主な再分極電流がモルモット, ウサギではdelayed rectifierタイプであるのに対し, ラット, マウスではtransient outward currentタイプであることによる.ムスカリン受容体刺激により, 心室筋では活動電位波形にほとんど変化は見られないが, 心房筋では持続時間の短縮が見られる.洞房結節の活動電位には他の心筋にない電流成分が関与しており, 特に緩徐脱分極相に関与するIf, Ist, ICaTなどは収縮力に影響しない徐脈薬のターゲットになり得る.心房筋標本には神経細胞や心内膜内皮細胞なども含まれており, 心拍数や収縮力の変動がこれらの細胞の働きを介している場合もある.以上のように摘出心房組織標本は様々な特徴を有しており注意が必要だが, それらをメリットとして積極的に活用することも可能であろう.
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