日本薬理学雑誌

免疫疾患治療薬の研究・開発戦略

PDE4 阻害薬のアトピー性皮膚炎への適応

石井直人, 脇田久嗣, 宮崎和城, 高瀬保孝, 浅野修, 草野一富, 白戸学

2014 年 144 巻 4 号 p. 154-159
発行日: 2014年
公開日: 2014/10/10

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.144.154

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日本皮膚科学会によるとアトピー性皮膚炎（AD）の定義は「増悪と寛解を繰り返す，痒みを伴う湿疹を主病変とする慢性に経過する疾患」とされており，今なお患者数が増大する傾向にある．AD では重度な痒みを伴うことが特徴であり，既存薬では十分な痒み抑制作用が得られているとは言えず，痒みのコントロールが治療の課題の一つと考えられている．そこで改めてAD 病態を振り返り，治療薬開発の現状を纏めた．その中でphosphodiesterase 4（PDE4）阻害薬に注目し，E6005 を題材としてPDE4 阻害薬のAD 適応を目指した取り組みを紹介する．E6005 は無細胞 PDE 活性測定系において選択的なPDE4 阻害作用を示し，ヒト末梢血リンパ球・単球からのサイトカイン産生を抑制したことから，PDE4 阻害に基づくE6005 の抗炎症作用を確認できた．ハプテン誘発接触皮膚炎型マウスモデルにおいて，E6005 を連続塗布すると有意な皮膚炎抑制効果が得られ，かつ皮疹部におけるサイトカイン・接着分子の発現抑制効果が認められた．さらにAD マウスモデルであるNC/Nga マウスに E6005 を連続塗布するとAD 様皮膚炎抑制効果が得られたほか，単回塗布による即時的な掻破行動抑制効果も認められた．PDE4 阻害作用に基づく嘔吐誘発に関してキシラジン・ケタミン麻酔覚醒モデルを用いて検討したところ，E6005 は第一世代PDE4 阻害薬シロミラストと比較して嘔吐誘発性が低いことが分かり，治療濃度域の広さが認められた．E6005 は血液中で速やかに代謝され，中枢神経系への分布が非常に少ないことから嘔吐誘発性の低下に繋がった可能性がある．これらの結果より，E6005 は全身的暴露を最小限に抑えた局所投与型薬剤として，抗炎症作用のみならず痒み抑制作用を併せ持つアトピー性皮膚炎治療薬として期待される．

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『低分子免疫抑制薬としてのJAK 阻害薬の創成』 JAK-STAT シグナル制御とモニタリング

東康之

2014 年 144 巻 4 号 p. 160-166
発行日: 2014年
公開日: 2014/10/10

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.144.160

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自己免疫疾患の治療や臓器移植における拒絶反応の抑制のためには，免疫抑制薬が治療に用いられる．免疫抑制薬には古くから多様な作用メカニズムの薬剤が存在し臨床応用されているが，近年，特定の分子を標的とした分子標的薬が多く開発されている．中でも免疫反応に関与する重要な分子群の一種であるサイトカインの抑制は特に関節リウマチにおいて有効な治療戦略として定着しており，TNF-αやIL- 6 受容体に対するモノクローナル抗体が臨床において広く用いられている．近年，サイトカイン刺激による細胞内シグナルを特異的に抑制する低分子キナーゼ阻害薬であるトファシチニブが承認され，抗体とは異なる経口投与可能な低分子の分子標的薬の可能性が注目されている．トファシチニブはサイトカイン刺激の直下にあるヤヌスキナーゼ（JAK）を阻害することにより，転写因子のリン酸化が抑制され，関連する遺伝子の発現を制御するが，細胞内リン酸化タンパク質の検出技術の進歩により，この細胞内のリン酸化抑制の過程をモニターすることが可能となった．このことによりJAK 阻害薬の作用をより詳細に解析することができるようになっただけでなく，薬物を投与された生体におけるJAK阻害反応をいわゆるpharmacodynamics（PD）として追跡することが可能となった．本総説において，免疫抑制薬の現状を振り返りつつ，分子標的薬としてのJAK 阻害薬の可能性について概説したい．

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自己免疫疾患における Toll-like receptor 4 の役割

北本直美, 山嵜将司

2014 年 144 巻 4 号 p. 167-171
発行日: 2014年
公開日: 2014/10/10

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.144.167

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Toll - like receptor（TLR）4 は当初，グラム陰性菌のリポ多糖（lipopolysaccharide）を認識し自然免疫系を活性化する受容体として発見された．しかし，このような感染防御を担う自然免疫反応のみならず，①関節リウマチなどの自己免疫疾患において産生される各種内因性のリガンドをも認識すること，②自己免疫疾患の病変部においてTLR4 の発現が亢進していること，③ TLR4 遺伝子欠損マウスや変異マウスにおいて，あるいはTLR4 阻害薬の処置により各種自己免疫疾患モデル動物での病態の発症や進行が著明に抑制されることが，近年報告されている．さらに④自己免疫疾患で中心的な役割を担う各種細胞の活性化にも関与することが明らかにされている．これらのことから，TLR4 は各種自己免疫疾患の発症や病態において重要な役割を担っていることが示唆されるに至り，自己免疫疾患の新規創薬ターゲットのひとつとしてTLR4 がクローズアップされている．

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『IL-6 の多様な作用』　自己免疫性疾患および炎症性疾患における IL-6 の意義

橋詰美里, 大杉義征

2014 年 144 巻 4 号 p. 172-177
発行日: 2014年
公開日: 2014/10/10

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.144.172

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インターロイキン- 6（IL- 6）は1986 年に活性化B 細胞を抗体産生細胞に分化させるサイトカインとして見出された．その後の研究によりIL- 6 は多彩な生物活性を有することが明らかとなっており，炎症反応においても中心的な役割を果たしていることが示されている．また，IL- 6 は関節リウマチ（RA）患者の血流中や滑液中に高濃度に存在し，IL- 6 濃度と病態の活動性が相関すること，IL- 6 の生物活性でRA 患者に見られる多くの症状（急性期タンパク産生，パンヌス形成，関節破壊，貧血など）が説明できることから，IL- 6 がRA の病態において中心的な役割を果たしている可能性が示唆された．本論文では，自己免疫性疾患および炎症疾患におけるIL- 6 の役割を概説する．

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受賞講演総説

関節組織における転写因子カスケードの役割と創薬応用

宝田剛志

2014 年 144 巻 4 号 p. 178-184
発行日: 2014年
公開日: 2014/10/10

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.144.178

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多様な細胞の集団である組織においては，細胞同士が協調して機能するシステムを構築するために，細胞間連絡を媒体する情報伝達物質とそのシグナル伝達経路は，非常に重要な機能的役割を果たすと考えられる．それゆえ，細胞に対して特異的・重点的に作用する物質やシグナル経路を新たに同定することは，単に各細胞機能の制御機構の解明に止まらず，疾患の予防または病態に対する理解を深める上で重要な手がかりになると思われる．一方，関節組織の代表的疾患である，慢性関節リウマチや変形性関節症の国内での患者数はそれぞれ100 万人および1000 万人を超えると推定されており，これら疾患の克服は超高齢化社会を迎えた我が国において社会的要求度と緊急性が極めて高い課題である．近年我々は，関節組織の構成と維持を担う軟骨細胞とともに，その起源細胞である間葉系幹細胞において，細胞外シグナルの包括的な統合に伴って，転写因子群による機能制御機構（転写因子カスケード）が活性化されるとの仮説を新たに提唱した．これら一連の研究成果の進展により，各種転写カスケードを標的として，関節疾患に対する新規治療戦略の創薬展開が可能となると推察される．本稿では，著者らが同定した各種転写因子カスケードについて概説するとともに，その生理機能を「個体レベル」で解析する目的で，独自に作出したコンディショナル遺伝子欠損マウスについても併せて紹介したい．

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総説

『薬理薬効試験におけるこれからの標準的検定手法』　薬理薬効試験における Williams 多重比較検定の妥当性と有用性

中西展大, 橋本敏夫, 浜田知久馬

2014 年 144 巻 4 号 p. 185-191
発行日: 2014年
公開日: 2014/10/10

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.144.185

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電子付録

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薬効薬理試験では，試験目的に対応した適切な統計解析手法を選択することが重要である．対照群と試験薬の低用量群，中用量群，高用量群など複数用量を比較する用量反応試験では，対照群と各用量群の検定を繰り返すため，検定の多重性を考慮した手法が必要であり，様々な方法が提案されている．Williams 多重比較検定はそのひとつの手法であり用量反応に単調性が想定された状況において，検出力の高い有効な手法である．しかし，例数不揃い時に対する拡張性の困難さや，実施可能な統計解析パッケージの少なさなどから，他の手法に比べて利用頻度が少ないのが現状である．本稿では，例数不揃い時におけるWilliams 多重比較検定の妥当性を示し，次に他の手法に対する検出力の高さや，結論の導きやすさなどの有用性を評価し，Williams 多重比較検定が多くの薬理試験において第一選択になりうることを示す．

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