日本薬理学雑誌
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130 巻 , 2 号
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特集:行動薬理学入門
  • 山本 経之
    2007 年 130 巻 2 号 p. 94-96
    発行日: 2007年
    公開日: 2007/08/10
    ジャーナル フリー
    小動物を用い脳の機能を測定する実験課題・方法は,創意・工夫され標準化されたものがある.動物から得られた結果からヒトの精神疾患に対する治療効果を的確に予測する為(向精神薬の前臨床的評価法;スクリーニング法)には,実験課題・方法の確立とその選択はもとより,妥当性の高い動物モデル(病態モデル)の確立が喫緊の課題である.これまでの動物モデルは,ある種の精神疾患の全体像を捉えているモデル(病態モデル)とは言い難いが,精神疾患の一端を捉えているモデル(症状モデル)としての可能性はある.また大部分の動物モデルは,スクリーニングを目的とする“前臨床的評価モデル”の意味合いが強い.精神疾患の病因として,大きく環境要因と遺伝要因の2つが挙げられている.これまで述べた動物モデルで,環境因子を考慮に入れ作成されたものは少ない.遺伝子改変動物を用い環境因子を考慮に入れた実験系を構築すれば,精神疾患の妥当性の高い動物モデルが作成される可能性がある.精神疾患が“分子”と言うミクロな視点で解き明かされればされる程,マクロな視点での行動薬理学的解析が重責を担う事になる.
  • 辻 稔, 宮川 和也, 竹内 智子, 武田 弘志
    2007 年 130 巻 2 号 p. 97-104
    発行日: 2007年
    公開日: 2007/08/10
    ジャーナル フリー
    「行動」とは,生体の生理機能とそれを取り巻く外的要因が複雑に相互作用した結果生じる最終表現型であり,動物が示す多種多様な動きの全てを意味する.したがって,基礎医学研究において,実験動物の行動を基盤として情動や認知といった脳高次機能を評価する上では,評価の指標となる行動(本稿では抑うつ様行動)のみならず,用いる実験動物が元来有する行動特性や感覚・運動機能に基づく一般行動についても幅広く検証する必要がある.本稿では,現在,基礎医学研究の分野で汎用されている「一般行動評価法」と「抑うつ様行動評価法」を取り上げ,これら各試験法の特徴や問題点について概説する.代表的な一般行動評価法としては,(1)オープンフィールド試験,(2)ホールボード試験,(3)自発運動測定試験が挙げられる.これらの試験はいずれも,制約がない自由な環境下で実験動物の様々な行動を幅広く観察することにより,生得的な情動性や基本的な身体機能の変化を検出するものである.また,現在最も汎用されている抑うつ様行動の評価法としては,(1)強制水泳試験および(2)尾懸垂試験が挙げられる.両試験は,実験動物に逃避不可能なストレス刺激を負荷した時に誘発される行動低下を抑うつ様行動として評価するものであり,試験操作が極めて簡便であることから,新規抗うつ薬候補物質の前臨床評価や遺伝子改変動物の表現型の解析に幅広く用いられている.さらに最近では,薬物の抗うつ様効果の検出のみならず,うつ病の病態究明を目的として,臨床におけるうつ病患者の症状や抗うつ薬の治療効果との類似性を念頭に置いたうつ病モデル((3)学習性無力モデル,(4)慢性緩和ストレスモデル,(5)嗅球摘出モデルなど)の開発がすすめられている.今後より臨床的妥当性の高いうつ病モデルが開発されることにより,うつ病の病態生理の解明やより有効性の高い治療戦略の開発が飛躍的に発展するものと考える.
  • 山口 拓, 吉岡 充弘
    2007 年 130 巻 2 号 p. 105-111
    発行日: 2007年
    公開日: 2007/08/10
    ジャーナル フリー
    様々な実験的ストレスを実験動物に負荷し,不安や恐怖を誘発させることによって,これに伴って発現する不安関連行動を評価する方法は,抗不安薬をスクリーニングするために開発された.現在では薬効評価のみならず,遺伝子改変動物や疾患モデル動物の情動機能,特に不安関連行動の行動学的表現型を検索するためのテストバッテリーにも応用されている.不安関連行動の評価においては,装置の形状や実験環境などの設定条件,あるいは被験薬物に含まれる抗不安作用以外の薬理学的プロファイルが結果に大きく影響することから,その結果の解釈には注意する必要がある.また,照明強度や実験装置への馴れなどの実験環境要因によっても,指標となる不安関連行動のパラメータは大きく変動する.現在使用されている不安関連行動の評価系においては,ベンゾジアゼピン系抗不安薬が不安を軽減させる方向にパラメータを変化させるという点に関して共通している.しかし,これらの評価法の多くは正常な実験動物に実験的ストレスを負荷して誘発された不安・恐怖を評価しているため,その限界を念頭におかなければならない.したがって,病的な不安,すなわち不安障害を想定した基礎研究のためには,遺伝的要因と環境要因を包含した臨床像により近く妥当性の高い“不安障害”の疾患モデル動物の作製が必要である.
  • 田熊 一敞, 永井 拓, 山田 清文
    2007 年 130 巻 2 号 p. 112-116
    発行日: 2007年
    公開日: 2007/08/10
    ジャーナル フリー
    学習・記憶は,ヒトの知的活動の中心をなすものであり,得られた情報を脳に蓄積し,その情報に基づいて新たな問題に対する推論と意志決定が行われている.学習・記憶が円滑に進むためには,入力・情報処理・出力に区別されるプロセスが適切に機能する必要があり,いずれのプロセスにおける機能不全によっても日常生活は困難なものとなることが予想される.一方,昨今の我が国における急激な高齢化は,認知症を代表とする学習・記憶障害を伴う疾患の増加をもたらし,また,社会環境の多様化や複雑さは,小児の発達障害や薬物乱用など学習・記憶障害と直面する様々な問題を招くものと考えられる.したがって,学習・記憶行動の評価系は,今後の記憶障害に関連した疾患の病態解明ならびに治療薬開発において不可欠な必須アイテムである.一般に,動物実験のヒトへの外挿においてしばしば問題点が見られるが,学習・記憶については,下等動物から高等動物に至るまで類似した機構が数多く存在することより,小動物を用いた学習・記憶に関する実験成果の利用価値は極めては高いと考えられている.そこで本稿では,小動物(マウスおよびラット)を用いた学習・記憶行動の評価系のゴールデンスタンダードとして汎用されている(1)Y字型迷路試験,(2)ロータロッド試験,(3)恐怖条件付け文脈学習試験,(4)水探索試験,(5)新奇物質探索試験,(6)受動回避試験,(7)放射状迷路試験,(8)Morris水迷路試験および(9)遅延見本合わせ・非見本合わせ試験の原理と具体的方法について概説する.
  • 野田 幸裕名, 鍋島 俊隆, 毛利 彰宏
    2007 年 130 巻 2 号 p. 117-123
    発行日: 2007年
    公開日: 2007/08/10
    ジャーナル フリー
    非競合的N-methyl-D-aspartate(NMDA)受容体拮抗薬であるフェンシクリジン(PCP)の乱用者は,統合失調症と類似した精神症状(PCP精神病)を惹起することから,統合失調症にはグルタミン酸作動性神経の機能低下が関係しているという「グルタミン酸作動性神経系機能低下仮説」が提唱された.PCPは単回で投与した場合には一過性の多様な薬理効果を示すが,連続投与した場合は,依存患者が摂取を中止した後も,その精神症状が数週間持続する様に,動物モデルでも行動変化が持続する.例えばPCPをマウスに連続投与すると休薬後において運動過多が増強(自発性障害:陽性症状様作用)され,強制水泳ストレスによる無動状態が増強(意欲低下の増強:陰性症状様作用)され,水探索試験における潜在学習や恐怖条件づけ試験における連合学習が障害(認知機能障害)される.このモデル動物を用いた研究により,統合失調症の病態解明,新規治療薬の開発につながることが期待されている.
  • 成田 年, 鈴木 勉
    2007 年 130 巻 2 号 p. 124-127
    発行日: 2007年
    公開日: 2007/08/10
    ジャーナル フリー
    疼痛と鎮痛の基礎実験では,主に生理的疼痛,炎症性疼痛,神経障害性疼痛に対する動物モデルが用いられている.一般に,リウマチに代表される慢性疼痛である炎症性疼痛は,炎症局所の浮腫あるいは痛覚過敏反応(軽い痛み刺激をより強い痛み刺激と感じる症状)などの症状により特徴づけられており,これら炎症性疼痛モデルは,起炎物質である完全フロイントアジュバンド(complete Freund's aduvant:CFA),ホルマリンおよびカラゲニンの足蹠皮下投与により作製される.一方,神経障害性疼痛は,末梢あるいは中枢神経の損傷や機能障害により引き起こされると考えられており,主に自発痛,痛覚過敏反応やアロディニア(軽く触れた程度の触刺激によっても痛みが誘発される症状)といった症状が認められる.現在までにこれら神経障害性疼痛に対し,末梢神経の結紮などによる様々な動物モデルが確立されている.本稿では,炎症性疼痛モデルならびに神経障害性疼痛さらにはその評価法について簡潔に紹介する.
  • 舩田 正彦, 青尾 直也
    2007 年 130 巻 2 号 p. 128-133
    発行日: 2007年
    公開日: 2007/08/10
    ジャーナル フリー
    薬物が示す多幸感および陶酔感を経験し,薬物乱用を繰り返すことにより「自己制御が困難になった生物学的状況」を薬物依存(drug dependence)という.薬物依存という概念は,薬物を欲求している状態にある「精神依存(psychological dependence)」と薬物が生体内に存在する状態に適応し,断薬すると退薬症候が生じる「身体依存(physical dependence)」に分類されている.薬物依存の本質は精神依存であり,動物実験においては動物が示す薬物摂取行動や報酬(reward)効果を解析することにより,薬物依存性を評価できると考えられる.薬物の精神依存性を評価する方法としては,薬物自己投与法(self-administration paradigm)が最も信頼性の高い方法として使用されている.また,条件付け場所嗜好性試験(conditioned place preference paradigm)は,薬物の報酬効果を評価する方法とされ,実験操作が比較的簡便で,短期間での依存性評価が可能であり広く使用されている.さらに,薬物摂取時の自覚効果を利用して,依存性薬物との類似性を解析する薬物弁別試験(drug discrimination paradigm)も行なわれている.本稿では,当研究部において実施している条件付け場所嗜好性試験を中心に,薬物の精神依存評価方法を概説する.その妥当性と問題点を踏まえ,薬物の依存性を評価するための依存評価システムの構築について考えてみる.
総説
  • 山本 経之
    2007 年 130 巻 2 号 p. 135-140
    発行日: 2007年
    公開日: 2007/08/10
    ジャーナル フリー
    1980年代末に,カンナビノイドが特異的に結合する受容体が脳内に存在することが明らかにされ,主に中枢神経系にCB1受容体また末梢神経系にCB2受容体の2つのサブタイプが同定された.また内在性カンナビノイドとしてアナンダミドや2-AGが相次いで発見された.カンナビノイドCB受容体は,グルタミン酸,GABA,アセチルコリン(ACh)等の神経シナプス前膜に存在し,神経シナプス後膜から遊離さる内在性カンナビノイドを介して各種伝達物質の遊離を抑制する事が知られている.ここではカンナビノイドCB1受容体ならびにその内在性カンナビノイドが中枢神経系の機能としての食欲・記憶・痛覚・脳内報酬系における役割について述べた.食欲はCB1受容体の活性化により亢進し,逆に不活性化によって抑制される.“食欲抑制物質”レプチンとの相互作用が示唆されている.記憶・学習に重要な役割を演じている脳部位にCB1受容体が高密度に分布し,その活性化によって記憶障害(“忘却”)が誘発される.その作用はACh神経からのACh遊離の抑制に基因する可能性が示唆されている.また内在性カンナビノイドには鎮痛や痛覚過敏の緩和作用があり,末梢神経系のCB2受容体やバニロイドVR1受容体との関連性が今後の課題である.一方,大麻が多幸感を起こす事から,脳内カンナビノイドは脳内報酬系との関与が強く示唆され,それを支持する知見もある.脳内カンナビノイドシステムの変容は,意欲や多幸感・満足感を創生する脳内報酬系の破綻をきたし,精神疾患を誘引している可能性がある.近年,統合失調症を初めとした精神疾患とCB1受容体および内在性カンナビノイドとの関連性が指摘され,その是非は今後の研究に委ねられている.いずれにしても脳内オピオイドの発見の歴史を彷彿させる脳内“大麻様物質”の存在は,脳の多彩な機能の解明の新たな礎となることに疑いの余地はない.
実験技術
  • 毛利 彰宏, 野田 幸裕, 鍋島 俊隆
    2007 年 130 巻 2 号 p. 141-146
    発行日: 2007年
    公開日: 2007/08/10
    ジャーナル フリー
    水探索試験は,絶水していないマウスを一度だけ給水ビンのある環境に暴露した時,その中にある給水ビンのノズルの位置について覚えているかどうかを指標にする学習・記憶試験である.ノズルの位置に対する記憶は自由な探索行動の中で水に対する強化効果なしに獲得されるため,動物の潜在的な学習能力(潜在学習)を反映すると考えられている.グルタミン酸機能低下仮説に基づいた統合失調症様モデル動物[N-methyl-D-aspartate(NMDA)受容体拮抗薬のフェンシクリジン(PCP)を急性あるいは連続投与した動物およびNMDA受容体サブユニット遺伝子欠損マウス]は潜在学習障害を示すため,潜在学習にはNMDA受容体が関与していると考えられる.特にPCP連続投与マウスでは前頭皮質ドパミン作動性神経系の機能低下が認められ,ドパミンD1受容体を介するNMDA受容体機能の低下が潜在学習障害の発現に関与していることが示唆されている.ノルアドレナリン作動性神経機能を低下させたマウスやドパミンおよびノルアドレナリンの合成能が低下しているチロシン水酸化酵素(TH)遺伝子変異マウスにおいても潜在学習障害は認められる.一方,ドパミン作動薬によっても潜在学習は障害される.この障害はドパミン作動性神経機能の亢進によっておりドパミンD2受容体を介したものであると示唆されている.このような潜在学習障害は頭部外傷モデル動物において認められる.受容体以降の細胞内情報伝達系の潜在学習における役割についてはカルシウムシグナルのセカンドメッセンジャーであるCa2+/calmodulin kinaseII(CaMKII),その下流のcyclic AMP response element binding protein(CREB)が関与していることが,特異的阻害薬や遺伝子変異マウスを用いた研究において報告されている.これらシグナル伝達に対して抑制作用をもつノシセプチンは潜在学習を障害する.このように潜在学習は多くの神経系の相互作用により細胞内情報伝達が変化し,形成されるものと考えられている.
治療薬シリーズ(17) 抗ウイルス薬
  • 田中 英夫, 長尾 香織, 池田 了
    2007 年 130 巻 2 号 p. 147-151
    発行日: 2007年
    公開日: 2007/08/10
    ジャーナル フリー
    ここ20年の抗HIV薬の開発は目覚しく,現在20種を超える薬剤が上市されている.治療に使用されている逆転写酵素阻害薬,プロテアーゼ阻害薬に加え,新規作用機序を持つ薬剤も開発段階にあり,今後さらに治療の選択肢が増えることが期待される.しかし,薬剤耐性ウイルスの出現,長期服用に伴う副作用,HIV感染症の根本治療の困難さなど課題は残されている.
  • 潟永 博之
    2007 年 130 巻 2 号 p. 152-156
    発行日: 2007年
    公開日: 2007/08/10
    ジャーナル フリー
    現在の抗HIV療法は,カクテル療法と言われるように3剤以上の多剤併用で行うことが基本である.国内で承認されている抗HIV薬は,その作用機序から,逆転写酵素阻害薬とプロテアーゼ阻害薬に分類され,逆転写酵素阻害薬は更に,核酸系と非核酸系とに分かれる.一般的には,非核酸系逆転写酵素阻害薬か,または,プロテアーゼ阻害薬をキードラッグとして,それに,2剤の核酸系逆転写酵素阻害薬を組み合わせて投与する.それぞれの薬剤の作用機序,特性,副作用を認識し,相互作用を考慮しつつ,組み合わせて投与することとなる.副作用は,同じ作用機序の薬剤に一般的に見られるものと,薬剤特異的なものがあり,注意が必要である.既に承認されている抗HIV薬の組み合わせのみではコントロール不良な多剤耐性HIVを持つ症例もあり,侵入阻害薬やインテグラーゼ阻害薬などの海外承認薬の国内早期承認,新規薬剤の開発が強く望まれている.
創薬シリーズ(3)その1 化合物を医薬品にするために必要な安全性試験
  • 田中丸 善洋
    2007 年 130 巻 2 号 p. 157-162
    発行日: 2007年
    公開日: 2007/08/10
    ジャーナル フリー
    国内で医薬品のがん原性試験法がガイドラインに記載されてから,既に25年以上が経過している.当初は日米欧でがん原性試験の投与量設定の考え方等に若干差がみられたが,ICH(日米EU医薬品規制調和国際会議)により,考え方の統一が行われた.がん原性試験には評価期間を含めると3年に及ぶ期間と多くの動物を使用し,再試験が容易ではないことから,試験計画の立案は慎重に行う必要がある.投薬起因の腫瘍発生がみられた際には,それがヒトでの発がんリスクを示唆するものか否かの判断も重要である.また,同時にその医薬品のげっ歯類での慢性毒性評価も試験目的に含まれる.
  • 河内 猛
    2007 年 130 巻 2 号 p. 163-166
    発行日: 2007年
    公開日: 2007/08/10
    ジャーナル フリー
    経皮製剤,点眼剤など局所に投与される医薬品の開発では,動物を用いた局所刺激性試験において,投与部位である皮膚や粘膜の局所刺激性プロファイルが,ヒトへの安全性予測に必要なデータとなる.この局所刺激性は,ヒトよりも感受性が高いと考えられ,データの蓄積が豊富である動物を用いた局所刺激性試験から確認されることが多いが,最近ではin vitro評価系(動物実験代替法)の開発・検証もあり,局所刺激性評価の選択肢も変わりつつある.各評価系が局所刺激性発現のどのプロセスを反映したものなのか,ヒトとの乖離の程度などをよく理解し,評価系の選択・組み合わせを行うべきである.本稿では,経皮製剤(皮膚への影響)を中心に局所刺激性試験の医薬品開発における位置付けおよびヒトへの安全性予測について述べる.
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