日本薬理学雑誌
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139 巻 , 4 号
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特集 多様なライフステージにおける精神疾患発症に関わる環境因子とその創薬標的としての可能性
  • 山口 拓, 富樫 廣子, 松本 眞知子, 泉 剛, 吉岡 充弘
    2012 年 139 巻 4 号 p. 142-146
    発行日: 2012年
    公開日: 2012/04/10
    ジャーナル オープンアクセス
    中枢神経系の発達過程において,神経細胞やシナプス伝達に関連する様々な分子が著しい変化を示す時期,すなわち“臨界期”が存在することが知られている.一方,幼児・児童期に受けた“身体的虐待”や“ネグレクト”といった過度なストレス体験と,成長後のうつ病や不安障害などの精神疾患との関連性が指摘されている.本稿では,臨界期という視点から幼若期に受けたストレスが成長後の情動行動表出におよぼす影響について,幼若期ストレスを受けた成熟ラットが示す行動学的特性,特に情動機能を中心に紹介する.幼若期ストレスとして,生後2週齢あるいは3週齢時の仔ラットに足蹠電撃ショック(FS)を負荷し,成熟後(10~12週齢)に行動学的応答性を検討した.2週齢時FS群では,条件恐怖に対する不安水準の低下(文脈的恐怖条件付け試験)が観察された.一方,3週齢時FS群においては,生得的な恐怖に対する不安水準の低下(高架式十字迷路試験)および社会的行動障害(social interaction試験)が認められた.これらの知見から,幼若期ストレスによる成長後の情動行動表出には,幼若期のストレス負荷時期に依存した変化が生じること,すなわち臨界期の存在が明らかとなった.昨今の精神疾患あるいは感情をうまく制御できない子供達の増加の背景には,幼児・児童虐待の関与が指摘されている.本研究は,このような社会的問題の背景をなす精神疾患と,その発症要因の環境因子としての幼児・児童期に曝露されたストレスとの関係を科学的に解明する上で,有用な情報を提供するものである.
  • 永井 拓, 尹 在錫, 衣斐 大祐, 小池 宏幸, 日比 陽子, 山田 清文
    2012 年 139 巻 4 号 p. 147-151
    発行日: 2012年
    公開日: 2012/04/10
    ジャーナル オープンアクセス
    胎生期から思春期に至る発育環境は,統合失調症などの精神疾患の発症に影響をおよぼすことが知られている.我々は,出生直後の擬似ウイルス感染,離乳後からの長期隔離飼育あるいは慢性拘束ストレスにより,成熟後のマウスの学習・記憶や情動行動に障害が生じ,海馬における神経新生にも異常が生じることを明らかにした.また,幼若期長期隔離飼育による学習・記憶障害や海馬における神経新生の異常に対して,フルオキセチンは改善効果を示した.ストレス誘発性脳機能障害に関連する遺伝子を同定するため,ストレスを負荷した動物の海馬における遺伝子発現を網羅的に解析した.その結果,離乳直後から4週間の隔離飼育ストレス負荷を行ったマウスではneuronal PAS domain 4(Npas4)およびnuclear receptor subfamily 4,group A,member 2(Nurr1)の遺伝子発現が有意に低下していることを見出した.ICR系マウスの海馬におけるNpas4 mRNAレベルはコルチコステロン投与により有意に低下し,副腎摘出処置により増加した.同様に,株化神経細胞をコルチコステロンで処理するとNpas4タンパク質の発現レベルは有意に減少した.Npas4過剰発現細胞では神経突起の伸展が促進され,リン酸化synapsin Iの増加およびCdk5タンパク質の発現増加が認められた.Neuo2A細胞におけるリン酸化synapsin Iの増加はCdk5阻害薬により拮抗された.これらの結果は,幼若期ストレス負荷は成熟後の脳機能障害を誘発し,その分子機序の一部としてNpas4が重要な役割を果たしている可能性を示唆している.
  • 田中 昂平, 古屋敷 智之
    2012 年 139 巻 4 号 p. 152-156
    発行日: 2012年
    公開日: 2012/04/10
    ジャーナル オープンアクセス
    ストレスはうつ病など精神疾患のリスク因子とされる.しかしストレス脆弱性を担う分子メカニズムは不明である.小動物研究から,心理ストレス下での行動制御にサイトカインやプロスタグランジン(PG)など炎症関連分子が関与することが示されてきた.近年,PG合成阻害薬である非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)の併用により,抗うつ薬の治療効果が増強するとの臨床報告も散見される.しかし,ストレスやうつ病病態における炎症関連分子の作用機序は不明であり,炎症関連分子を標的とした創薬戦略は確立していない.我々はPGE2の受容体EP1の遺伝子欠損マウスが,ドパミン系の活動亢進により,攻撃性や断崖からの飛び降りなどの衝動性を呈することを見出した.この表現型に合致し,EP1はドパミン細胞への抑制性シナプスに局在し,ドパミン細胞への抑制を増強することも示された.その後の報告では,PGE受容体EP4による抗不安作用やトロンボキサン受容体TPによる砂糖水嗜好性制御など,情動行動に関わる新たなPG受容体も同定されている.NSAIDは,抗うつ作用を増強するのみならず,一部の抗うつ薬の作用を阻害することも報告されている.またNSAIDの慢性投与では消化器や循環器における副作用がしばしば問題となることから,PGの各種受容体特異的な機能解析と,それに基づく創薬研究が,新たなうつ病への治療戦略開拓に繋がると考えられる.
  • Ming Teng Koh
    2012 年 139 巻 4 号 p. 157-159
    発行日: 2012年
    公開日: 2012/04/10
    ジャーナル オープンアクセス
    Amnestic mild cognitive impairment (aMCI) is associated with increased activation in the CA3-dentate region of hippocampus. Excess CA3 activity also occurs in aged rats with memory impairment. Therapies to counter such excess activity might include antiepileptics or agonists for GABAA α5 receptors, which regulate tonic inhibition. Use of GABAA α5 agonists may seem unexpected because GABAA α5 inverse agonists were developed as cognitive enhancers. We found that inverse agonists, while yielding benefit in normal young adult rats, are not effective in treating memory loss in aged rats. Instead, aged rats showed improved memory after treatment with selective GABAA α5 agonists and with certain antiepileptics. These benefits of treatment are consistent with the concept that excess activity in the CA3 of the hippocampus is a dysfunctional condition contributing to age-associated memory impairment. Because excess hippocampal activation is also observed in aMCI, our findings support the use of antiepileptic or GABAA α5 agonist therapy in aMCI. Such therapy, in addition to memory improvement, may also have disease modifying potential because hippocampal overactivity in aging/MCI predicts further cognitive decline and conversion to Alzheimer’s disease.
総説
  • 倉石 泰
    2012 年 139 巻 4 号 p. 160-164
    発行日: 2012年
    公開日: 2012/04/10
    ジャーナル オープンアクセス
    痒みは,皮膚表層の生体防御感覚であり,マスト細胞,ケラチノサイト,T細胞,一次感覚ニューロンなどが産生・放出するアミン,ペプチド,サイトカイン,プロテアーゼ,脂質メディエーターなど多種多様な因子が起痒因子となる.痒みの受容にTRPV1チャネルを発現する一次感覚ニューロンが重要な役割を果たす.すなわち,TRPV1チャネルは起痒因子による一次感覚ニューロンの発火に関与する.一次感覚ニューロンのガストリン放出ペプチドは脊髄後角における痒み信号の伝達に関わり,BB2ボンベシン受容体を発現する後角ニューロンは多様な痒み信号の入力を受ける.脊髄後角では下行性ノルアドレナリン作動神経がα-アドレナリン受容体を介して痒み信号の伝達を抑制する.脳および脊髄のμ-およびκ-オピオイド受容体も痒み信号の調節に関わる.
  • 檜井 栄一, 米田 幸雄
    2012 年 139 巻 4 号 p. 165-169
    発行日: 2012年
    公開日: 2012/04/10
    ジャーナル オープンアクセス
    哺乳動物の中枢神経系においてグルタミン酸(Glu)は,シグナル関連分子である,Gluレセプター(GluR),細胞膜型Gluトランスポーター(GluT)あるいはベジクル型Gluトランスポーター(VGLUT)を介して,興奮性神経伝達物質として機能する.一方,我々の研究グループを含め,複数の研究グループにより,特定の非神経性末梢組織においても,Gluが細胞間シグナル伝達に使用される情報伝達物質の1つである可能性が提唱されている.たとえば,骨組織では骨を形成する骨芽細胞と骨を吸収する破骨細胞による骨リモデリングが営まれ,両者がバランスを保つことにより,骨の質および量が正常に維持されている.骨組織においては,N-methyl-D-aspartic acid(NMDA)レセプターをはじめ,多くのGluRの機能的発現が報告されている.特に,骨芽細胞においては,Gluが細胞内情報伝達物質として機能するために必要な3つの機構,つまり(1)ベジクル内へ興奮性アミノ酸を蓄積し,細胞外へ放出する出力系(VGLUT),(2)放出されたシグナルを受容する入力系(GluR),そして(3)シグナルを終止する終止系(GluT)のすべての分子が発現することが明らかとなっている.また,骨組織以外においても,膵臓,肺,肝臓,副腎,血管内皮細胞,精巣など,特定の末梢組織において,機能的Gluシグナル関連分子の発現が報告されている.このように,Gluは中枢神経系においては興奮性神経伝達物質として,さらには,骨組織を含む特定の非神経性末梢組織においては,オートクラインあるいはパラクラインメディエーターとして,生体内のホメオスタシスの維持機構に二重の役割を果たすものと思われる.
創薬シリーズ(6)臨床開発と育薬(9)
  • 榊原 敏弘
    2012 年 139 巻 4 号 p. 170-173
    発行日: 2012年
    公開日: 2012/04/10
    ジャーナル オープンアクセス
    「薬の候補」を用いて国の承認を得るために行われる臨床試験を「治験」といい,この「治験」に用いる薬のことを「治験薬」という.「治験薬」を製造する際に遵守すべき適切な製造管理および品質管理の方法ならびに必要な構造設備に係る事項を定めた基準が治験薬GMPである.米国で起こった薬害に端を発して1963年に米国でGMPが制定された.日本でも,1980年にGMPが厚生省令として公布された.GMPは国に承認を得た医薬品を対象としており,治験薬はGMPの対象外であったが,1997年の省令GCPの制定に伴い,治験薬GMPが厚生省薬務局長通知として発出された.本稿では,治験薬GMPの21の条文の中から「1. 目的」,「5. 治験薬製造部門及び治験薬品質部門」,「13. 変更の管理」,「14. 逸脱の管理」,「18. 教育訓練」を取り上げて,解説を加えた.
新薬紹介総説
  • 大村 剛史, 林 直之, Jeffrey Encinas
    2012 年 139 巻 4 号 p. 174-183
    発行日: 2012年
    公開日: 2012/04/10
    ジャーナル オープンアクセス
    リナグリプチン(トラゼンタ®)は,ジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP-4)に対して選択性が高く,長時間持続性の強力なDPP-4阻害薬である.In vitro試験において,リナグリプチンは競合的であり,かつ可逆的にヒトDPP-4を阻害する.DPP-4を高発現させたCaCo-2細胞抽出物中の膜結合型DPP-4に対して阻害作用(IC50=1 nM)を示し,ヒトの血漿中においても同様の阻害活性(IC50=3.6 nM)を示した.また,in vivoにおいても,種々の動物においてDPP-4活性を抑制し,病態モデルにおいても,耐糖能改善やHbA1cを低下することが明らかとなっている.国内第III相試験においてリナグリプチンは12週時のHbA1c値変化量においてプラセボと比較し約0.9%,26週時のHbA1c値変化量においてボグリボースに対しては0.3%の低下を示し,ボグリボースを上回る血糖コントロールの改善効果を示した.さらに,リナグリプチンは,全般的に優れた安全性,忍容性を有している.すなわち,リナグリプチンの低血糖症発現率は単独投与においてプラセボと同程度であり,単独投与による低血糖症発現のリスクは低いと考えられる.また,本剤は他の経口血糖降下薬で認められる胃腸障害や体重増加の懸念が少ないことから,既存の血糖降下薬と比較して副作用のリスクが少ない良好な安全性プロファイルを有する薬剤である.結論として,リナグリプチンは忍容性に優れるとともに,強力にDPP-4活性を阻害することにより,2型糖尿病患者のHbA1cを低下させる.また,既存の血糖降下薬に比べてリナグリプチンは安全域が広く,腎機能の程度の異なった2型糖尿病患者においても同一用量で投与できることから,既存の糖尿病治療薬に比べ加齢等に伴う腎機能低下の患者への注意喚起の必要性は少なく,より多くの2型糖尿病患者へ第一選択薬として投与可能な薬剤である.
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