日本薬理学雑誌
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101 巻 , 2 号
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  • 麻川 武雄, 榎本 恵一, 高野 正子
    1993 年 101 巻 2 号 p. 59-68
    発行日: 1993年
    公開日: 2007/02/06
    ジャーナル フリー
    Adenylate cyclase is a key enzyme that couples with both the stimulatory and inhibitory G proteins (Gs and Gi). The cyclase has been purified and shown to be a glycoprotein of molecular weight 115, 000-180, 000. Cloning of cDNAs for adenylate cyclase showed that the cyclase is a member of a large family consisting of a variety of subtypes of the enzyme. These subtypes show different responses to calmodulin and G protein βγ subunits, and their distributions in tissues and organs are also different. This suggests that each subtype is involved in a particular physiological function. The general structure of adenylate cyclase is composed of two cytoplasmic domains and two membrane-spanning domains, each of which contains 6 transmembrane spans (12 spans in a molecule). The amino acid sequence of each cytoplasmic domain, which is thought to contain a nucleotide (ATP) binding site, is well-conserved among the various subtypes. This review also focuses on the regulation of adenylate cyclase activity by G protein subunits, particularly on several models for adenylate cyclase inhibition by Gi. As one of these mechanisms, direct inhibition of adenylate cyclase by the βγ subunits recently demonstrated by us will be discussed.
  • 山添 康, 永田 清
    1993 年 101 巻 2 号 p. 69-77
    発行日: 1993年
    公開日: 2007/02/06
    ジャーナル フリー
    During the last decade, the influences of genetic factors on individual drug metabolizing capacity in humans have been characterized in fairly great detail at the molecular level. Debrisoquine/sparteine and mephenytoin polymorphisms are now known to be derived from defects in the human liver of specific forms of microsomal CYP (P450 or previously termed cytochrome P-450), CYP2D6 and CYP2C9 (2C18), respectively. In these polymorphisms, clear ethnic differences are observed in the incidence of poor metabolizers (PM). Although debrisoquine PM is detected in high incidence (5-10%) in Caucasians, little was found in Japanese. In contrast, mephenytoin PM is detected in higher percentages in Japanese (15-25%) than in Caucasians (3-7%). In this mini-review, current understanding of the molecular mechanism of both types of polymorphism and structural relationships of CYP2D6 and CYP2C9 substrates are shown. Relationships between specific phenotypes and cancer risks or disease are also discussed.
  • 木戸 秀明, 久保 佳史, 井上 理, 林 一孝, 成田 祐士, 内田 武, 渡辺 正弘
    1993 年 101 巻 2 号 p. 79-91
    発行日: 1993年
    公開日: 2007/02/06
    ジャーナル フリー
    イヌ急性心筋梗塞モデルを用いて,血栓溶解薬ナサルプラーゼ(plasminogen pro-activator)を静脈内に持続投与し,血栓溶解作用ならびに血栓溶解後急性期および慢性期の心機能の変化を検討した.冠動脈の閉塞により,循環動態においては心拍出量の減少,体血管抵抗および左心室拡張終期圧(LVEDP)の上昇が認められ,また左心室造影による解析の結果,左心室駆出率および左心室局所壁運動の低下等の心機能の低下がみられた.このモデルに,冠動脈閉塞30分後よりナサルプラーゼを8単位/kg/分の用量で静脈内投与した結果,78.6%(11/14)に再開通を認め,投与開始から再開通までの時間は平均37.4分であった.再開通時における血漿中フィブリノゲン量は薬物投与前と比較してほとんど変化しなかった.なお,再開通5~10分後より徐々に不整脈が出現した.再開通直後は左心室収縮機能がやや改善する傾向を示したものの,心機能全体としては改善をみなかった.しかしながら,1週間後にはナサルプラーゼによる再開通群で心機能,とりわけ収縮機能の回復がみられ,心臓に対する負荷が軽減されたのに対し,対照群(薬物非投与群)では回復を認めなかった.対照群では冠動脈の持続的な閉塞によって心臓が肥大し,左心室前壁から心尖部にかけて広範な心筋壊死が観察されたが,再開通群では梗塞サイズが対照群に比して有意に小さく,心肥大の進展が抑制された.以上のことから,イヌを用いた急性心筋梗塞モデルにおいて,ナサルプラーゼの静脈内投与による再潅流療法は有用であると示唆された.
  • 大井 至, 小沢 尚美, 中村 敬太
    1993 年 101 巻 2 号 p. 93-99
    発行日: 1993年
    公開日: 2007/02/06
    ジャーナル フリー
    麻酔ラットを用いてrecombinant human superoxide dismutase(r-h-SOD)と再潅流性不整脈の用量反応関係を非可逆性再潅流性不整脈の発生率,すなわち,死亡率を指標に検討した.麻酔ラットの左冠動脈を4分間閉塞し,7分間再潅流した。r-h-SODは130~130,000U/kg/minで,また,化学的に不活性化したr-h-SOD(Apo-SOD)は10U/kg/minで,閉塞1分後から10分間静脈内へ投与した.虚血領域の大きさは全心臓重量に対する重量比(%)で表した.r-h-SODは死亡率を有意に抑制し,特に虚血領域の大きさが40~55%のとき,その抑制作用は検出され易く,430~130,000U/kg/minで有意であった.一方,Apo-SODは再潅流後の死亡率をまったく抑制しなかった.虚血により一過性の血圧低下,心拍数の上昇および不整脈の発生が認められた.しかし,これらの循環指標は,いずれの測定時点においても対照群とr-h-SOD群との間に有意な差はなく,r-h-SODの投与による影響は認められなかった.また,他の一連の実験で,r-h-SODを130~130,000U/kg/minで静脈内へ持続投与し,投与開始3分後に頚動脈から採血し,r-h-SODの濃度を測定した.r-h-SODの血漿中濃度は投与量に依存して上昇し,その値は8.5~6,600U/mlであった.以上のように,r-h-SODは虚血中の循環動態に影響せずに幅広い投与量で非可逆性再潅流性不整脈を抑制し,その時の有効血中濃度は28~6,600U/mlと推定された.
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