日本薬理学雑誌
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103 巻 , 4 号
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  • 伊東 祐之, 田代 一博
    1994 年 103 巻 4 号 p. 141-150
    発行日: 1994年
    公開日: 2007/02/06
    ジャーナル フリー
    While the airway epithelium provides a diffusion barrier to the access of inhaled stimulants, it has recently been considered to have a more active physiological and pharmacological role in the regulation of the airway smooth muscle tone. The initial evidence for this comes from the fact that mechanical removal of the airway epithelium increases the in vitro responsiveness of airway smooth muscle to various spasmogens 3-5 times, although the nature of these regulatory mechanisms on the smooth muscle by the epithelium remains largely unresolved. One of the possible explanations is that the epithelium a generates factor(s) that inhibits the responsiveness of the underlying smooth muscle cells (epithelium-derived inhibitory or relaxing factor EpDIF/EpDRF). Furthermore, recent investigations revealed that airway epithelial cells also release a factor(s) that modulates the vascular smooth muscle tone, excitatory-neuroeffector transmission and resting membrane potential of the airway smooth muscle cells (epithelium-derived hyperpolarizing factor: EpDHF). This review will present and discuss the evidence indicating that the epithelium generates and releases a factor(s) that modulates smooth muscle tone, resting membrane potential of airway smooth muscle cells (EpDHF) and excitatory neuro-effector transmission in the airway.
  • 丹羽 正美
    1994 年 103 巻 4 号 p. 151-160
    発行日: 1994年
    公開日: 2007/02/06
    ジャーナル フリー
    The quantitative receptor autoradiographic method has been developed to determine the precise location and kinetic properties of receptors for biologically active transmitters, besed on the original technique for benzodiazepine receptors in the rat brain with a 3H-labeled ligand. The autoradiography with hyperfilm-3H of cryostat sections (10- to 20-μm thick) incubated with appropriate 3H- or 125I-labeled ligands and analysis of the autoradiogram by computerized microdensitometry makes feasible quantitative determinations and complete characterization of receptors in tissues from a single animal and in human tissues obtained at autopsy. Furthermore, the autoradiographic technique has advantages over receptor binding assays with partially purified membrane preparations because it enables precise anatomical localization and has high sensitivity. In some cases, the autoradiogram can be quantitated with a computerized radioluminographic imaging-plate system. Special care has to be taken when a 3H-labeled ligand is used, since tissue quenching of the radioisotope energy of 3H is linked to the failure to attain precise quantitation of receptors in myelin-rich areas such as brain white matter. In combination with quantitative radioimmunohistochemical and in situ hybridization techniques, the quantitative receptor autoradiographic method should enable investigators to elucidate the roles of receptors for biologically active transmitters.
  • 斎藤 浩, 江藤 裕夫, 村上 真, 久保田 哲弘, 宮山音 瑞夫
    1994 年 103 巻 4 号 p. 161-173
    発行日: 1994年
    公開日: 2007/02/06
    ジャーナル フリー
    ヒトレニン阻害物質として新規合成したcyclohexylnorstatine誘導体KRI-1314の抗高血圧薬としての可能性をコモンマーモセットを用いて検討した.KRI-1314はヒトおよびマーモセットの血漿レニン活性(PRA)を強力に阻害し,その50%阻害濃度(IC50)はそれぞれ4.7×10-9Mおよび6.9×10-9Mであった.降圧作用の評価には,(1)遺伝子組み換え型ヒトレニン(RH-レニン)を静脈内単回および持続注入した昇圧モデルおよび(2)2週間の減塩食とフロセミド負荷によりPRAを高めた減塩処置モデルを用いた.ペントバルビタール麻酔下のマーモセットにおいて,RH-レニン0.15μg/kgの静脈内単回注入による昇圧およびPRAの上昇反応は,KRI-1314 0.01および0.1mg/kg/minの静脈内持続注入下で用量依存性に抑制された.また,RH-レニン0.1μg/kg/minの静脈内持続注入による持続性の高血圧においては,KRI-1314 0.03~3mg/kgの静脈内単回注入により用量依存性の平均血圧低下が認められた.一方,減塩処置モデルでは,KRI-1314は麻酔下において0.1~3mg/kgの静脈内単回注入により用量依存性に平均血圧を低下させ,無麻酔下においても10および30mg/kgの経口投与によりPRAの抑制を伴った降圧作用を示した.KRI-1314 30mg/kgの経口投与による降圧は,カプトプリル1mg/kgの経口投与によるものとほぼ同等であり,投与1~2時間後に約18mmHgの最大値を示した後徐々に回復したものの,投与5時間後においても元のレベルに回復しなかった.KRI-1314はいずれの実験においても心拍数には影響を及ぼさなかった.以上の成績は,強力なヒトレニン阻害物質KRI-1314がレニン依存性の高血圧に対して経口投与で有効な治療薬となる可能性を示唆している.
  • 陶山 直昭, 塗々木 和男, 岡部 栄逸朗
    1994 年 103 巻 4 号 p. 175-186
    発行日: 1994年
    公開日: 2007/02/06
    ジャーナル フリー
    ヒスタミンによるウサギ摘出舌動脈収縮機構とその特性を検討した.ヒスタミンは内皮細胞非依存性に舌動脈を収縮させ,その作用はH1-受容体アンタゴニストであるジフェンヒドラミンにより競合的に拮抗され,電位依存性Ca2+チャネル(L型)遮断薬であるニフェジピン(10-6M)により有意に抑制された.細胞外Ca2+除去液中ではヒスタミン(10-6M)は一過性収縮のみ引き起こした.α-トキシンで処置することによって作成したスキンド標本では,ヒスタミン(10-5M)収縮は,リアノジン(30μM;pCa5.7,30mMカフェイン存在下)処置,カフェイン(30mM)反復処置によって消失したが,IP3(300μM)収縮は消失しなかった.またIP3反復処置によってヒスタミン,カフェイン共にその収縮作用は消失した.ヒスタミン反復処置によって収縮が出現しなくなったスキンド標本ではそれぞれカフェイン,IP3,ノルエピネフリン(NE10-5M)により収縮し,NE反復処置によって収縮が出現しなくなった標本ではヒスタミン収縮が認められた.ボスホリパーゼCとCキナーゼのそれぞれの阻害剤であるネオマイシン(5mM),H-7(10-5M)によりヒスタミン収縮は著明に抑制されたが,リアノジンをヒスタミンと共に処置してもカフェイン収縮には影響がなかった.以上の結果から,ヒスタミンによる舌動脈収縮反応はH1-受容体を介したものであり,IP3誘発性とCa2+誘発性のCa2+遊離機構を共有する細胞内Ca2+ストアからのCa2+遊離による初期相と,H1-受容体と共役した電位依存性Ca2+チャネル(L型)が関与した細胞外Ca2+流入による持続相から成立していると考えられる.H1-受容体とカップルしたホスホリパーゼCを介して産生されるIP3によって,ストア内のCa2+遊離を促進していると考えられるが,ヒスタミンによって産生されたIP3はストア内の一部のCa2+しか遊離させることができないこと,及びヒスタミン収縮は,Cキナーゼの活性化に依存したものであることが示唆された.
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