日本薬理学雑誌
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73 巻, 7 号
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  • 山本 博之, 九鬼 基翁, 尾崎 昌宣
    1977 年 73 巻 7 号 p. 703-715
    発行日: 1977年
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    筋弛緩作用を有するβ-(p-chlorophenyl)-GABA(baclofen)の侵害刺激反応に対する影響について,マウスおよびラットを用い,種々の試験法に従って,mephenesinとの比較検討を行なった.マウスを用いた実験において,tai1-pinch法,熱板法および酢酸writhing法でbaclofenのi.p.投与は,斉しく,dose-dependentな抗侵害刺激作用を示し,その有効量はそれぞれ10,5~10および3mg/kgであった.一方baclofen 10mg/kg i.p.では著明な筋弛緩作用が出現し,しかもbaclofenの抗侵害刺激および筋弛緩両作用の発現と経過はほぽ一致した.筋弛緩剤であるmephensinもtail-pinch法で反応時間を延長したが,mephenesinの本作用も筋弛緩作用量で始めて認められ,且つbaclofenにおけると同様にこれら二作用の発現と経過はほぼ一致した.唯酢酸writhing法では,筋弛緩作用量より少量のbaclofen 3mg/kg i.p.でwrithingを抑制した.しかしながらmephenesinによってもその筋弛緩作用量より少量の50mg/kg i.p.でwrithingの抑制が認められた.ラットにおける実験においても,baclofen 5~20mg/kg i.p.はRandall-Selitto法およびbradykinin動注法で,dose-dependentな抗侵害刺激作用を示した.しかしながらbaclofen 5~10mg/kg i.p.では筋弛緩もまた明らかとなり,これら両作用の発現と経過はほぼ一致した.MephenesinもRandall-Selitto法で反応闘値を上昇したが,本作用は筋弛緩作用量で始めて出現し,しかもこれら両作用の発現と経過は,baclofenにおけると同様}こほぼ一致した.Morphineの抗侵害刺激作用に対して,baclofenの少量は,マウス,ラット共にこれを抑制したが,大量のbaclofenはmorphine作用を増強(ラット)または影響を与えず(マウス),baclofenのmorphine作用に対する影響は二相性を示した.以上の成績に考察を加え,baclofenの抗侵害刺激作用は,鎮痛作用に関係のない,非特異的なものであろうと考えた.
  • 四家 喜一, 中田 千津子, 小倉 豊, 玉田 輝巳, 藤本 康夫
    1977 年 73 巻 7 号 p. 717-734
    発行日: 1977年
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    マウス,ラットおよびネコを用いて,methylo-(4-hydroxy-3-methoxycinnamoyl)rescrpate(CD-3400)の申枢抑制作用をreserpineおよびrescinnamineと比較検討した.CD-3400の1)マウス自発運動に対する抑制作用はreserpineに比べると著しく弱く,rescinnamineと比べても弱かった.2)ラット条件回避反応抑制作用も最も弱く,かつ最大反応発現時間および回復時間もより早かった.3)マウス眼瞼下垂,体温下降,hexobarbital催眠増強,運動協調性の低下ならびに誘発闘争行動の抑制作用等については,rcserpineおよびrescinnamineより有意に弱く,かつ作用持続時間の短縮もみられた.4)マウスcatalepsy惹起作用はrescinnamineとほぼ同程度で,reserpineに比べると極めて弱かった.5)抗methamphetaminc作用についてはマウスの運動量を,また抗morphine作用については鎮痛効果と挙尾反応の抑制作用を指標に検討したところ,その作用はreserpineやrescinnamineに比較して弱かった.6)Pentetrazol痙攣に対する増強作用は80mg/kgでも認められなかったが,rescinnamineでは80mg/kg,reserpineでは10mg/kgで増強作用がみられた.7)ネコの急性脳波におよぼす影響については,5mg/kg i.v.投与でも新皮質に紡錘波が多少認められる程度であり,また中脳網様体電気刺激による脳波覚醒反応でもほとんど変化がみられなかった.これに対し,reserpineの0.5mg/kg i.v.投与で新皮質の高振幅徐波化,海馬の低振幅化,さらに覚醒波の消失等がみられた.8)脳,心臓および血漿中serotonin量の減少作用は特に脳において,reserpineやrescinnamineに比べて有意に弱く,24時間後では回復過程にあり,上述の行動薬理学的試験結果と平行していた.以上の事実からCD-3400はreserpineやrescinnamine}こ比べて毒性および中枢抑制作用が弱く,しかもrescinnamineとほぼ同程度の抗高血圧作用を示すことから,副作用の少ない抗高血圧薬として有望と思われる.
  • 池沢 一郎, 長尾 拓, 佐藤 匡徳, 中島 宏通, 清本 昭夫
    1977 年 73 巻 7 号 p. 735-742
    発行日: 1977年
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    麻酔犬における(±)-1-(3, 4, 5-trimethoxybenzyl)-6-hydroxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroiso-quinline hydrochloride(CV-705)の血管拡張作用を電磁流量計を用いて調べた.CV-705の静脈内投与による血流量増加作用は,椎骨動脈,総頸動脈ならびに内頸動脈で最も強く,次いで,大腿動脈,大動脈および冠血管の順で,上腸間膜動脈および門脈での作用は極めて弱かった.また,腎血流量は,動脈内投与で軽度に増加したが,静脈内投与でわずかに減少した.このように,CV-705は,頭部血管拡張作用が比較的強かった.CV-705の30μg/kg静脈内投与による血管拡張作用の強さと血流分布は,papaverineの30μg/kg静脈内投与によるものと極めてよく類似していた.GV-705の静脈内投与による血流量増加作用の持続時間は,椎骨動脈,総頸動脈および内頸動脈で最も長く,次いで,大腿動脈,大動脈および冠血管の順で,上腸間膜動脈,門脈および腎動脈では一過性であった.一方,papaverineの作用持続は,全ての血管で一過性であった.また,CV-705は,十二指腸内投与によっても,椎骨および総頸動脈血流量を増加させた.一方,CV-705の静脈内投与による降圧ならびに心拍数増加作用は軽度であった.CV-705の総頸動脈血管拡張作用は,atropineおよびtriprolidineの前投与によって影響されなかったが,propranololにより,部分的に抑制された.以上のことから,β-アドレナリン作動薬であるAQ-110(trimetoquinolのラセミ体)の7位の水酸基を欠いた化合物であるCV-705は,AQ-110と異なり,β作用が著しく減弱し,いわゆるpapaverine様作用が相対的に強くなった化合物であるといえる.
  • 中村 宣雄, 塩崎 静男, 小嶋 哲夫, 清水 源昭, 田中 正生
    1977 年 73 巻 7 号 p. 743-756
    発行日: 1977年
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    Caeruleinの腸管運動に対する作用を,neostigmine,pantethine,prostaglandin E1(以下PGE1)およびprostaglandin F(以下PGF)と比較検討し以下の成績を得た.(1)生体腸管筋電図放電(麻酔下ウサギ)に対する影響をみると,caeruleinはneostigmineの約1/100の用量で放電活動の活性化をおこした.小腸の感受性が大腸よりも高かった.PGE1は小腸の放電活動を抑制,PGFは活性化するが,ともに結腸放電は抑制,直腸の放電については活性化を示した.Atropineの影響をみると,neostigmine,pantethincの作用は完全に抑制をうけたが,caeruleinによる放電の活性化は減弱がみられるが完全に抑制されることはなかった.(2)腸管輸送能(マウス)に対しては,caeruleinはneostigmincの約30倍の強い充進作用を示した.Caeruleinの高用量の投与においては輸送能充進の減弱が認められた.この充進減弱作用は,reserpineあるいはphentolamineとpropranololの前処置の実験からcatecholamineの遊離作用によることが示唆された.手術後の腸管運動麻痺のモデルとして盲腸摘出マウスの腸管輸送能に対する作用を調べたが,caeruleinは正常マウスの約30倍の用量で元進作用をおこした.(3)摘出腸管標本(ウサギ)において,回腸の運動冗進作用はPGFがもっとも強くついでcaerulein,PGE1,neostigmineの順であった.結腸に対してはPGF,PGE1は回腸よりも低い用量で運動充進をおこした.ついでcaeruleinの充進作用が強いが,その最小有効濃度は回腸の場合の約10倍であった.(4)Caeruleinは瞳孔径(マウス),摘出気管(ウサギ)にほとんど影響を与えなかった.Neostigmineは腸管運動充進の閾値とちかい用量で縮瞳,摘出気管の収縮をおこした.以上caeruleinは,強い腸管運動充進作用を有し,腸管運動機能低下にも効果を示した.感受性については,小腸の方が大腸よりも高かった.Caeruleinは,コリン作動性薬物がもつ縮瞳,,気管収縮作用をほとんど示さなかった.
  • 前田 昌樹, 田中 雄四郎, 鈴木 勉, 中村 圭二
    1977 年 73 巻 7 号 p. 757-777
    発行日: 1977年
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    新規な非ステロイド性抗炎症薬のcarprofenについて各種実験炎症モデルに対する活性スペクトラム,消化器系および副腎皮質に対する影響について検討した.なお12種の対照薬について比較した.本薬物はadjuvant多発性関節炎,綿球肉芽増殖および熱湯性浮腫に対しindomethacin,piroxicamとほぼ同等の抑制作用を示した.croton oil肉芽嚢(浸出液量,肉芽形成),紫外線紅斑およびhistamine,bradykininによる末梢血管透過性元進に対する本薬物の抑制効果はindomethacinに劣るがphcnylbutazone,mefenamic acid,ibufenacおよびacetylsalicylic acidより極めて強い.しかしながらcarprofenを始め標準薬に使用した非ステロイド性抗炎症薬にはanaphylactic shock,passive cutaneous anaphylaxis,高尿酸血症に対する抑制作用は認められなかった.carprofenのラット,イヌ消化器系に対する潰瘍惹起,血便排泄作用は極めて弱くindomethacin,piroxicam,phenylbutazoncより弱い.またラットに本薬物を連続投与しても副腎静脈血中へのcorticosterone,aldosteroneの分泌に影響は認められなかった.以上のようにcarprofenは著しい抗炎症効果を示すにもかかわらず,消化器系に対する影響が少ないのが特徴的である.
  • 山田 健二, 相沢 義雄
    1977 年 73 巻 7 号 p. 779-783
    発行日: 1977年
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    ラットの輸精管のリン脂質代謝に対するcocaineの作用について実験を行なった.Cocaineで輸精管を処理すると32P-正リン酸のリン脂質への取り込みが増加することが解った.この取り込み増加はcocaineとの処理時間およびcocaincの用量と比例した.さらに除神経3日後の輸精管をcocaineで処理すると32P-正リン酸の取り込みはさらに増加した.これらの事よりcocaineが輸精管の平滑筋細胞に直接作用し32P-正リン酸のリン脂質への取り込みを亢進しているものと思われる.
  • 山竹 美和, 笹川 澄子, 柳浦 才三, 岡宮 芳明
    1977 年 73 巻 7 号 p. 785-791
    発行日: 1977年
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    新しい抗喘息薬で,四級アンモニウム塩構造を有するatropine誘導体ipratropium bromide (Sch 1000) の抗喘息作用をイヌのアレルギー性喘息モデルを用いてatropineと比較しつつ検討した.皮内反応陽性犬をpentobarbital Naで麻酔し,Ascaris suum抗原を吸入させることによって喘息様症状を惹起した.Sch 1000およびatropineは抗原吸入前および吸入後に臨床投与経路と同様の吸入で適用した.その結果Sch 1OOO (0.1~0.3%) およびatropine (0.1~03%) は抗原吸入による呼吸抵抗増大を前処置では55~75%,25~50%,後処置では40~55%,35~40%それぞれ抑制した.Sch 1000の抑制作用はatropineの3倍強力であった.気道分泌活性に対して両薬物は分泌物の粘棚度に対しては著明な変化を与えることなく,分泌充進抑制作用を示した.03% Sch 1000およびatropine単独吸入適用によっては呼吸抵抗,気道分泌活性および心拍数に対して影響は認められなかった.従って今回の実験からアレルギー性喘息における迷走神経の関与が推察される一方,喘息時に異常に元進する気道収縮および分泌に対して抗コリン薬の吸入適用が効果的改善をもたらすことが示唆された.
  • 野村 彰
    1977 年 73 巻 7 号 p. 793-802
    発行日: 1977年
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    Diphenylamine(DPA),諸種のN-phenylanthranilic acid(PAA)誘導体,N-(2´,6´-dichlorophenyl)-2-aminophenylacetic acid(CPPA),1-naphthylamine(NA),N-phenyl-1-naphthylamine(PNA),諸種のN-(1-naphthyl)anthranilic acid(N1)誘導体および諸種のN-(1´-naphthyl)-2-aminophenylacetic acid(IG240)誘導体を用い,マウスにおいて,1回腹腔内投与ないし1日1回3日もしくは9日間連続腹腔内投与によるsulfhemoglobin(SHb)ならびにmethemoglobin(MHb)形成作用を検索した.DPA,NA,PNA,N1およびIG240は,1回投与により,MHb形成を示すが,PAA,N-benzoyl-N´-phenyl-2,6-diaminobenzoic acid(BPAA),flufenamic acid(FA),mefenamicacid(MFA),N-(2,6-dichlorophenyl)anthranilic acid(CPAA),CPPA,N1誘導体(9検体)およびIG 240誘導(2検体)には,MHb形成作用をほとんど認めることができなかった.これら化合物のうち,NAのみ1回投与によりSHb形成作用を招来し,DPA,PAA,8PAA,FAは3回投与によってSHb形成作用を発現した.MFA,CPAA,CPPA,諸種のN1誘導体およびIG240誘導体には,連続投与によってもSHb形成を認めることができなかった.上記成績から,化学構造と異常血色素形成作用との相関性について考察した.
  • 田辺 堅三郎
    1977 年 73 巻 7 号 p. 803-822
    発行日: 1977年
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    自己消化,菌体細胞壁溶解などの処理を施した精製ビール酵母のSpraguc-Dawley系雄性ラットにおける発熱作用をE.coliおよびendotoxinと比較し,またこの発熱作用に関するchemical mediatorならびに発熱耐性などについても検討した.検体の精製酵母は全て微粉末であり懸濁液の調製が容易であった.酵母は自己消化により,一過性の体温下降を引き起す物質を菌体細胞外へ放出した.酵母菌体細胞壁の酵素溶解により発熱は増強され,また体温上昇時までの潜時が短縮きれた.菌数107個のE. coliはその株種により2峰性または1峰性の発熱を示し,熱処理により一過性の体温下降を示した.Endotoxinの発熱は酵母よりも潜時は短かく持続時間も比較的短かかった.処置時間を変えて投与したindomethacinやaspirinの下熱効果の成績から,酵母による発熱においては体温上昇時よりもむしろ発熱維持時にprostaglandin関与が推察された.酵母による発熱はreserpineまたはp-chlorophenylalanine前処置により抑制され,5-hydroxytryptophan前処置により増強された.精製酵母およびendotoxin共に発熱耐性を形成したが,前者のそれは比較的弱かった.Endotoxinは不完全ではあるが酵母による発熱に対し交叉耐性を示したのに対し,精製酵母はendotoxinに対して交叉耐性を示さずむしろ一過性の体温上昇作用を引き起した.これらの成績から,精製酵母特に菌体細胞壁溶解物が抗炎症剤の下熱作用評価のために有用であることが明らかとなり,またその発熱機序にはprostaglandinやserotoninが関与していることが示唆された.
  • 田辺 堅三郎
    1977 年 73 巻 7 号 p. 823-828
    発行日: 1977年
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    精製ビール酵母は,ラット足蹠において注射1時間後をpeakとする比較的減衰の速い浮腫形成作用を示した.浮腫形成率は酵母菌体細胞壁溶解または破砕した検体が最も高く,市販の酵母に勝っていた.酵母による浮腫patternはdextran浮腫に類似していた.抗炎症剤により浮腫形成は抑制されたが,その抑制率は40%以下であり比較的軽度であった.酵母細胞壁主成分の一つであるmannanは,精製酵母ならびにdextranと類似した浮腫形成を示した.この浮腫はcyproheptadineにより完全に抑制された.これら精製酵母の浮腫形成作用に関する成績から,皮下投与された精製酵母の細胞壁成分が主としてserotoninを遊離させ,これが炎症を起すものと考えられる.
  • 伊丹 孝文, 加納 晴三郎
    1977 年 73 巻 7 号 p. 829-836
    発行日: 1977年
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    解熱剤を併用した時の解熱作用の機序を明らかにするためにacetylsalicylic acid(ASA),aminopyrine(AMI)およびそれらの配合剤をlipopolysaccharide(LPS)による発熱家兎に経口投与し,解熱効果と血漿中濃度について検討し,以下の成績を得た.1)LPS(0.2 μg/kg, i.v.)により発熱せしめた家兎にASA(500mg/kg,p.o.)を投与した時の血漿中ASAの濃度は対照家兎の場合に比べ高いが,その代謝産物であるsalicylic acid(SA)濃度には変化が認められなかった.2)発熱家兎にAMI(100mg/kg)を経口投与した時の血漿申濃度は対照家兎の場合に比べ低かった.3)ASAとAMIの配台比の異なる三種の製剤(ASA 375mg/kgとAMI 25mg/kg,ASA 250mg/kgとAMI 50mg/kgおよびASA 125mg/kgとAMI 75mg/kg)を発熱家兎に経口投与した後の血漿中ASA,SAおよびAMI濃度を測定したところ,それぞれの用量を単独投与した時の血漿中濃度よりも低かった.4)経口投与における解熱効果はASAで125mg/kgから500mg/kg,AMIで25mg/kgから100mg/kgの間で用量とほぼ対応した効果が認められた.5)3)でのべた三種の製剤の解熱効果における相乗作用は認められなかった.
  • 藤村 一, 鶴見 介登, 野崎 正勝, 久木 浩平
    1977 年 73 巻 7 号 p. 837-849
    発行日: 1977年
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    標題化合物TAI-284の抗炎症作用を主としてindomethadnと比較し,その抗炎症活性ならびに作用態度について検討した.TAI-284は炎症初期段階のラット血管透過性元進を明らかに抑制したが,その活性はindomethacinに比してやや弱かった.急性浮腫に対してはindomethacinと同等の抑制効果を呈し,紫外線紅斑,持続性浮腫ならびに創傷治癒に対しては,TAI-284がindomethacinと同等か僅かに強力な抑制効果を示した.従ってTAI-284はindomethacinとほぼ同等の抗炎症作用を有することが認められた.その作用態度は紫外線紅斑を強く抑制し,アラキドン酸致死を防御することなどから酸性の非ステロイド抗炎症薬の範疇に入れられる薬物である.しかし血管透過性充進の抑制作用がやや弱く,炎症後期の反応になるにつれ抑制効果が強くなり,肉芽増殖抑制作用や膜安定化作用などが強力であることは,ステロイド抗炎症薬に似た性質も一部あるように思われる.それ故既存の非ステロイド抗炎症薬とは多少趣を異にした新しいタイプの抗炎症薬と考えられ,急性炎症よりは亜急性・慢性炎症疾患により有効な薬物と思われる.他方nystatin浮腫を強力に抑制し,TAI-284の特徴としてあるいは作用機序の一つとして膜安定化作用が考えられる.なおTAI-284はRandall and Selitto法において正常足の疼痛閾値には影響しないが,炎症足の閾値を有意に上昇させた.以上の結果からTAI-284は新しいタイプの,比較的強力な非ステロイド抗炎症鎮痛剤として臨床上価値のある薬物と思われる.
  • 金 真弓, 宇留野 強, 久保田 和彦
    1977 年 73 巻 7 号 p. 851-859
    発行日: 1977年
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    モルモット回腸より剥離した縦走筋に対するpapaverine(10-6~3×10-4M),Aspaminol(1,1-diphenyl-3-piperidinobutanolhydrochloride)(3×10-6~1.5×10-3M),benactyzine(10-4~10-3M),verapamil(10-7~10-5M)およびD-600(10-6~10-5M)の収縮作用を調べて以下の結果を得た.1)これらの薬物は反復適用によって縦走筋に収縮反応を起し,その収縮反応はCa2+栄養液中の濃度を高くすると増強された.2)Papavcrineの収縮作用は10-5Mの濃度で最大となりさらに濃度を増しても変わらないが,Aspaminolおよびbenactyzineの収縮作用は3×10-4Mの濃度で最大となり,さらに高濃度では収縮反応は減少した.3)これらの薬物による収縮反応は主にphasic contractionのみからなる.4)Papaverineによる収縮反応はMn2+でacetylcholineのそれより容易に抑制されたが,Mn2+でも収縮反応が観察された.5)Papaverineで収縮が起きているとき,またはそのあと弛緩に移行したときにAspamino1またはbenactyzineを適用しても後者による収縮は見られなかった.6)Papaverine,benactyzineおよびAspaminolによる縦走筋の収縮が最大になった時点に,cyclic GMP量の増大は見られなかった.このように,これらの平滑筋弛緩薬はいずれもモルモット回腸縦走筋に対し類似の収縮作用を示した.これらの薬物は平滑筋に結合しているCa2+と置換し,そのさい内向きのCa2+移動を起こさせて縦走筋を収縮させると考えられる.また,papaverme,Aspaminolおよびbenactyzineによる収縮とcyclic GMPレベルとは関係ないものと思われる.
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