日本薬理学雑誌
Online ISSN : 1347-8397
Print ISSN : 0015-5691
ISSN-L : 0015-5691
75 巻 , 6 号
選択された号の論文の10件中1~10を表示しています
  • 加納 晴三郎, 西尾 晃
    1979 年 75 巻 6 号 p. 527-533
    発行日: 1979年
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    ウサギを用いて内毒素による発熱機構をその媒体と考えられる内因性発熱物質の産生について検討すると共に、レセルピンによる体温降下が内因性発熱物質と如何なる関係があるかについて研究を行い,以下の結果を得た.1)ウサギに内毒素を静注すると発熱に伴って内因性発熱物質が遊離された.2)内毒素を微量(0.01μglbody)大槽内に注射すると著しい発熱をおこすが内因性発熱物質の産生は認められなかった.3)内毒素を大槽内(0.01μg/body)または静脈内(0.5μg/kg)に注射しておこる発熱に対してレセルピン(1mg/kg)は著しい解熱効果を示した.この度合は正常ウサギに対する効果より大であった.4)レセルピン(1mg/kg)前処置したうさぎに内毒素(0.5μg/kg)を静注したときは体温上昇作用は認められなかったが,明らかに内因性発熱物質の存在は対照群と同程度に認められた.以上の結果から,内毒素による発熱は主として内毒素の直接の作用であり,内因性発熱物質は主要な媒体となりえないのではないかとの推論を得た.
  • 福田 英臣, 工藤 佳久, 戸苅 彰史
    1979 年 75 巻 6 号 p. 535-542
    発行日: 1979年
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    ラットの貧血性除脳固縮に対するdiazepamおよびbaclofenの抑制効果を,GABA作動性機構に影響を及ぼす薬物およびcatecholamineの合成阻害薬を用いて調べた.除脳ラットの前肢には持続的な筋緊張(tonic component)が生じ,さらに後肢に機械的刺激を加えることにより相動的な筋緊張(phasic component)も得られた.diazepamは用量に依存して強く固縮の相動的成分を抑制した.一方,baclofenは両成分を抑制した.diazepamによる相動的成分の抑制はsemicarbazideの前処置により著しく減弱したが,このsemicarbazideの作用はpyridoxineを投与することにより低下した.aminooxyacetic acid前処置により,diazepamの抑制作用はやや増大し,picrotoxinはdiazepamの抑制作用に拮抗した.baclofenによる両成分の抑制は,semicarbazide,aminooxyacetic acidまたはpicrotoxinにより影響を受けなかったが,α-methyltyrosineあるいはdisulfiramの前処置により,baclofenによる相動的成分の抑制は完全に消失した.
    以上の実験結果より,diazepamによる相動的成分の抑制にはGABAが,またbaclofenによる相動的成分の抑制にはnoradrenalineが関与している可能性を示唆した.
  • 佐々木 健一, 斉藤 正明, 高柳 義一
    1979 年 75 巻 6 号 p. 543-550
    発行日: 1979年
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    ddY系雄マウスを用い,cyclophosphamideの単独投与あるいは他薬と併用時の抗腫瘍作用と急性毒性について検討した.抗腫瘍作用はEhrlich腹水癌細胞1×106個を大腿部筋肉内に注射して15日後の固型癌の重量を測定することによって調べた.また,pentobarbitalによる睡眠時間を測定し,肝の薬物代謝酵素の活性度を知る指標とした.薬物代謝酵素誘導薬のpentobarbitalを反復投与したマウスにおいては,pentobarbitalによる睡眠時間は短縮し,cyclophosphamideによる抗腫瘍作用は強まった.これに反して,薬物代謝酵素阻害薬のSKF525Aあるいはcycloheximideはpentobarbitalによる睡眠時間を著しく延長させ,cyclophosphamideによる抗腫瘍作用を弱めた.aminopyrineあるいはchlorpromazineを反復投与したマウスにおいては,pentobarbitalによる睡眠時間は短縮し,cyclophosphamideによる抗腫瘍作用は強まった.このことからみて,aminopyrineおよびchlorpromazineは反復投与時に肝の薬物代謝酵素の活性を上昇させてcyclophosphosphamideを活性型に変換させるものと思われる.morphineの反復投与においては用量あるいは投与回数によって,pentobarbital睡眠時間やcyclophosphamideの抗腫瘍作用に対する影響に一定の傾向が認められなかった.一方,cyclophosphamideを1回投与し致死率を30日間観察した場合,aminopyrine,chlorpromazineあるいはmorphineを反復投与したマウスでは,cyclophosphamide単独よりも致死率がいずれも上昇した.
  • 千葉 剛久, 堀内 正人, 明石 八重子
    1979 年 75 巻 6 号 p. 551-562
    発行日: 1979年
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    ethionine(Eth)肝障害に対するtiopronin(2-mercaptopropionylglycine)およびglutathioneの予防および治療効果を検討した.1g/kgのEthをラットに投与すると摂食状態によって肝障害度にかなりの差がみられ,障害度が最も強く出現する条件を選んで実験を行った.予防実験ではEth投与により,血清transaminase活性は著しく上昇したが,Eth投与10分前にtiopronin,glutathioneを投与すると,この上昇は抑制された.肝の非たんぱく性チオール(NPSH)量はEth投与後16時間まで,正常群の40~60%減少していたが,24時間以降は逆に30~45%増加していた.tiopronin投与はEth投与による初期の肝NPSH量の減少を抑えるが,glutathioneは抑えなかった.肝cholesterol量および肝triglyceride量はEth投与により共に増加したが,これらの増加した脂質はtiopronin,glutathioneの投与により抑制され,とくにtioproninの投与によりtriglycerideの増加は強く抑制された.Eth投与16時間後に薬物を投与する治療実験ではEthによる血清transaminase活性の最高上昇値をtioproninは抑制した.しかし,肝NPSH量,肝脂質量に影響しなかった.以上の予防および治療実験の結果から,Eth投与によって起こる肝障害に対してtiopronin,glutathioneは,肝障害抑制作用を有することが分かり,これらチオール化合物の作用機序について論じた
  • 千葉 剛久, 堀内 正人, 明石 八重子
    1979 年 75 巻 6 号 p. 563-570
    発行日: 1979年
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    ethionine肝障害に対し,tiopronin(2-mercaptopropionylglycine)およびglutathioneは障害を抑制することを前報で報告した.この抑制効果を調べるため薬物代謝活性を指標に検討を加えた.ラットにtioproninを6日間投与し,肝microsomeのaniline水酸化ならびにaminopyrine N-脱methyl化酵素活性およびcytochrome P-450量を測定したが,正常群との間に差は認められなかった.1g/kgのethionine投与24時間後のラット肝microsomeのaniline水酸化ならびにaminopyrine N-脱methyl化酵素活性は正常群に比し,それぞれ53.2%,61.7%と低下していた.ラットにtioproninまたはglutathioneを投与しても両酵素活性に影響はみられなかったが,ethionine投与ラットにこれらチオール化合物を投与するとethionine投与による両酵素活性の低下を阻止した.また,ethionine投与によりNADH-cytochrome c reductase(fp1)に影響はみられなかったが,NADPH-cytochrome creductase (fp2)は活性の増加,cytochrome P-450量は減少が認められた.fp1,fp2に対するこれらチオール化合物の影響はなかったが,ethionine投与により減少するcytochrome P-450量に対しチオール化合物は抑制する傾向がみられ,特にtioproninは有意に抑制していた.aminopyrine,hexobarbitalおよびpentobarbitalの血中からの消失はethionine投与によって著しく遅れ,tioproninまたはglutathioneを投与すると血中消失を速めた.hexobarbitalおよびpentobarbitalの睡眠時間についても同様の傾向がみられ,ethionine投与による睡眠時間の延長はtioproninまたはglutathione投与により短縮される傾向がみられた.以上の結果から,tioproninおよびglutathioneはethionine肝障害を抑制することを薬物代謝活性の検討により明らかにした.
  • 中山 貞男
    1979 年 75 巻 6 号 p. 571-584
    発行日: 1979年
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    NKK-105は一定量でCCl4,ethionine脂肪肝に対し,抗脂肪肝作用を有するが,大量では肝肥大を生じる.これらの作用機序について,肝薬物代謝酵素ならびに電子顕微鏡による肝微細構造変化を検索し,次の結果を得た.NKK-105は250,500,1000mg/kg,p.o.で肝重量の増加を示した.肝薬物代謝酵素に対しては,aminopyrine demethylase活性の上昇,microsomeのcyt.b5,cyt.P-450含量の軽度の上昇を示した.mitochondriaならびにmicrosomeの脂質過酸化物形成は,NKK-105投与によって著明に抑制された.肝脂質はNKK-105投与後12時間に,TLの減少を認めた.in vitroにおいて,NKK-105の1×10-3M適用は,microsomeのcyt.b5,cyt.P-450活性に変化を与えなかったが,mitochondriaならびにmicrosomeの脂質過酸化物形成を著明に抑制した.NKK-105投与による肝微細構造変化はrER配列の不規則化とsERの増生が主であった.1000mg/kg p.o.ではsERの増生,網状化が著明で,96時間後まで持続するのを認めた.NKK-105 250mg/kg,p.o.は,CCl4投与によるmicrosomeのcyt.b5,cyt.P-450含量の減少を軽度に抑制し,aminopyrine demethylase活性の低下,mitochondriaならびにmicrosomeの脂質過酸化物形成促進を明らかに抑制した.ethionine投与によるこれらの変化に対しても同様であったが,cyt.P-450含量の減少は抑制しなかった.in vitroにおいても類似の結果が得られた.これらの結果から,NKK-105の大量投与による肝肥大現象は,肝の代謝能亢進という機能的な反応と考えられる.CCl4ならびにethionine脂肪肝に対するNKK-105の抗脂肪肝作用機序には,mitochondria,microsomeにおける脂質過酸化物形成の抑制が,重要な意義を持つものと考えられる.
  • 鈴木 良雄, 伊藤 幹雄, 小川 陽一郎, 永松 正
    1979 年 75 巻 6 号 p. 585-599
    発行日: 1979年
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    ラットの改良型馬杉腎炎モデルを使用し,尿,血清,腎組織中の生化学的パラメーターならびに腎組織光顕所見を指標として,腎炎に対するsodium chondroitin sulfateおよびその他の薬物の予防ならびに治療効果を検討した.予防試験(抗腎血清注射後,薬物を毎日1回9日間経口投与し,10日目に各パラメーターの測定)においてsodium chondroitin sulfate(200mg/kg)はほとんど有効性を示さなかったが,ただ,血清triglyceride含量のみを有意に減少させ,脂質代謝の改善を示した.一方治療試験(抗腎血清注射後10日目から58日目まで薬物を1日置きに経口投与し,その間10日目ごとに尿中パラメーターを測定し,薬物投与開始後50日目に尿および腎組織中のパラメーターを測定し,腎組織を光顕的に観察)において,sodium chondroitin sulfate(200mg/kg)は尿中への蛋白,alkaline phosphataseならびにN-acetyl-β-glucosaminidaseの排泄抑制作用,尿中線溶活性抑制作用ならびに,血清cholesterolおよびtriglyceride含量の低下作用を示した.また,腎糸球体光顕所見においても,sodium chondroitin sulfateの処置により,メサンジウム細胞の増殖は抑制され,また毛細管腔の閉鎖はほぼ完全に改善され,硝子化も抑制された.また糸球体障害度指数も有意に減少し,組織所見からもかなりの改善が認められた.他の薬物のうち,dexamethasone(0.1mg/kg)は予防ならびに治療の両試験において,また,warfarin potassium(0.1mg/kg)は予防試験においてのみ有効性を示した.しかしながらindomethacin(2mg/kg),carbazochrome sodium sulfate(10mg/kg)およびdipyridamole(20mg/kg)は両試験においてほとんど無効であった.以上の結果,sodium chondroitin sulfateは治療試験においてのみ有効性を示したことから,腎炎の発症・進展を抑制するというよりも,その治癒過程を促進するものと思われる.さらにその作用機序に関して考察を加えた.
  • 川崎 博己, 五味田 裕, 深町 紀美子, 森山 峰博, 市丸 保幸, 内門 昭久, 野中 源一郎, 西岡 五夫
    1979 年 75 巻 6 号 p. 601-615
    発行日: 1979年
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    ミョウガ(茗荷 Zingiber mioga ROSCOE)の花序の水溶性画分(Z.mioga)の中枢神経作用を行動薬理学的および脳波学的に検討した.その結果,Z.miogaは50~400mg/kg,の腹腔内投与でマウスの自発運動量を著明に減少させた.しかしこの抑制作用のピークは投与30分後で,その後の自発運動は対照群よりもむしろ高い値を示した.さらにZ.miogaはマウスの直腸体温を著明に下降させ,thiopental睡眠を著しく延長させた.しかし,筋弛緩作用は軽度であり,抗けいれん作用は全く認められなかった.shuttle box法におけるラットの能動的条件回避反応はZ.mioga50~200mg/kg i.p.によって著明に抑制されたが,逃避行動は全く抑制されなかった.一方,step-down法における受動的条件回避反応はZ.mioga200mg/kg i.p.の投与によっても抑制されなかった.慢性電極を植込んだ無麻酔ウサギを用いてZ.miogaの脳波作用をchlorpromazineおよびdiazepamと比較検討した結果,Z.miogaは20~30mg/kgの静脈内投与によりウサギは行動上鎮静を示し,脳波は著明な傾眠パターンとなった.Z.miogaは音刺激による脳波覚醒反応を著明に抑制した.しかし,中脳網様体および後部視床下部の電気刺激による覚醒反応はZ.miogaによってほとんど影響を受けなかった.chlorpromazineもZ.miogaとほぼ同様の脳波作用を示した.大脳辺縁系後発射実験において,Z.miogaはchlorpromazineと同様に海馬および扁桃核刺激によるいずれの後発射をも増強させた.しかし,diazepamは逆に後発射を抑制した.Z.miogaは光誘起反応および漸増反応に対しほとんど影響を与えなかった.以上の結果よりZ.miogaは中枢神経系に対し抑制的に作用し,その作用態度はneurolcpticsのchlorpromazineに類似していることが示唆された.
  • 川島 博行, 岡宮 芳明, 上野 光一, 黒住 精二, 橋本 喜信, Tokutaro MAKITA
    1979 年 75 巻 6 号 p. 617-631
    発行日: 1979年
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    1α-OH-D3の腎機能に与える影響を,ラットおよびイヌを用いて,1α,25-(OH)2-D3と比較検討し,以下のような結果を得た.
    1)絶食絶水下に水負荷を行ったラットにおいて,1α-OH-D3および1α,25-(OH)2-D3は,2.5および25μg/kg p.o.で利尿作用を示した.1α-OH-D3 0.25μg/kg p.o.では効果が認められなかった.1α-OH-D3の効果は,1α,25-(OH)2-D3のそれに比して遅れて現われたが,時間の経過とともに,両者の差は認められなくなった.CaおよびPの排泄についても,1α-OH-D3および1α,25-(OH)2-D3との間に,上述のような時間的差が認められた.2)尿へのCa排泄の増加は,尿量の増加とは平行しなかった.したがって,尿量の増加をCa動態のみで説明することはできない.3)尿へのP排泄は,Caとは逆に,減少した.1α,25-(OH)2-D3では,24hr後に25μg/kg p.o.で,逆に増加し,2.5μg/kg p.o.ではcontrolと同レベルまで回復した.これに対して1α-OH-D3では,低下傾向を示した.4)GFRおよびTRPは,1α,25-(OH)2-D3により著明に増加したが,1α-OH-D3による増加は,軽度であり,かつ,用量依存性は認められなかった.3)および4)の結果から,1α-OH-D3と1α,25-(OH)2-D3との作用の相違が推察される.5)ビーグル犬に1α-OH-D3あるいは1α,25-(OH)2-D3を0.25μg/kg p.o. 3週間連続投与すると,1α,25-(OH)2-D3群でGFRの低下が認められ,投与中止により回復した.この現象は,hypercalcemiaの消長と平行した.腎の血流量に対する作用は,明確には現われなかった.以上のことから,1α-OH-D3および1α,25-(OH)2-D3は利尿作用を有し,短時間ではGFRを上昇させるが,連続投与によりhypercalcemiaを呈すると,腎へのCa沈着にともなってGFRは低下する.これは一種の急性腎不全と考えられるが,投与中止により回復する.腎に対する作用に関しては,1α,25-(OH)2-D3の作用が強く現われ,さらに1α-OH-D3の作用は1α,25-(OH)2-D3のそれとはやや異なる部分があると考えられる.
  • 石塚 泰博, 佐藤 誠, 谷沢 久之
    1979 年 75 巻 6 号 p. 633-643
    発行日: 1979年
    公開日: 2007/03/29
    ジャーナル フリー
    新規の鎮痛抗炎症薬である4-ethoxy-2-methyl-5-morpholino-3(2H)-pyridazinone(M73101)のラットを用いた亜急性毒性試験でみられた肝重量増加について,その発現機序を解明するため,ラットに最大2週間まで連続経口投与して肝の薬物代謝酵素に対する影響を中心に検討した.M73101を投与すると用量に依存した肝重量の増加がみられたが,投与を中止するとすみやかに対照群のレベルまで回復した.M73101投与による肝重量増加の程度は比較に用いたphenylbutazone,aminopyrineおよびphenobarbital sodiumに比べ明らかに低いものであった.M73101投与により肝microsome分画の蛋白量およびcytochrome p-450含量の増加がみられ,同時にNADPH cytochrome C reductase活性さらにはaniline hydroxylaseおよびaminopyrine demethylase活性の亢進が認められた.またM73101を1週間投与するとaniline hydroxylaseおよびaminopyrine demethylaseのVmaxは増加したが,Kmについてはaniline hydroxylaseについてのみ増加したことなどからphenobarbital型の誘導剤に分類できることも示唆された.つぎに肝障害の1指標として,脂質の過酸化度(thiobarbituric acid価)を検討したが,M73101は2週間投与によっても肝105,000g上清およびmlcrosome分画において脂質の過酸化を亢進しなかった.以上の結果から,M73101の肝重量増加作用は薬物代謝に関連した酵素誘導作用に基づく機能的適応の結果と判断される.
feedback
Top