日本薬理学雑誌

エンケファリン不活性化酵素

岡哲雄, 平沼豊一, 劉暁非, 扇谷信幸, 岩尾佳代子, 松宮輝彦

1993 年 101 巻 4 号 p. 197-207
発行日: 1993年
公開日: 2007/02/06

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.101.4_197

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The inhibitory effects of opioid peptides such as [Met⁵]-enkephalin and [Met⁵]-enkephalin-Arg⁶ on the electrically-evoked contractions of guinea-pig ileum, mouse vas deferens and rat vas deferens were enhanced by aminopeptidase inhibitors such as amastatin and bestatin, a peptidyl dipeptidase A inhibitor like captopril, and endopeptidase-24.11 inhibitors such as phosphoramidon and thiorphan. The magnitude of the enhancement by each peptidase inhibitor depended on both the preparation and opioid peptide employed. Additionally, enkephalin had been shown to be almost exclusively hydrolyzed at least in the ileal and striatal guinea pig membrane preparation by 3 kinds of enzymes, amastatin-sensitive aminopeptidase(s), captopril-sensitive peptidyl dipeptidase A and phosphoramidon-sensitive endopeptidase-24.11, which were indicated to be located very close to opioid receptors.

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カリクレイン・キニン系による生体制御：キニノゲン欠損ラットを用いた解析

大石幸子

1993 年 101 巻 4 号 p. 209-218
発行日: 1993年
公開日: 2007/02/06

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.101.4_209

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It is well known that the kallikrein-kinin system expresses potent biological activities through its final product, bradykinin. However, bradykinin has an extremely short half life in biological fluids, so that it is difficult to quantitate the amount of bradykinin released in relevant pathological samples. Therefore investigators have attempted to prove its involvement or importance by measuring the precursor proteins, such as prekallikrein, kininogens, and glandular kallikreins. In this review, I would like to focus the discussion on a study of the kallikrein-kinin system in B/N Katholiek rats, a strain that has a congenital deficiency in plasma high molecular weight and low molecular weight kininogens. When experimental inflammation induced in the mutant deficient rats are compared to that induced in the normal rats (B/N-Kitasato), there was a significant difference; i.e., the deficient rats showed less swelling in the carrageenin-induced paw edema and less exudate accumulation in carrageenin-induced rat pleurisy. These results indicate that bradykinin may be released from kininogens and it may cause exudate formation in above inflammation. Furthermore, when experimental hypertension was induced by DOCA-salt loading, the blood pressure of the deficient rats rose faster than that of the normal rats. From the above findings, it is concluded that the plasma kallikrein-kinin system could be an important regulatory system in body defense mechanisms such as inflammation and blood pressure control.

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各種平滑筋細胞の興奮性の多様性とその機序について

今泉祐治

1993 年 101 巻 4 号 p. 219-231
発行日: 1993年
公開日: 2007/02/06

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.101.4_219

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Membrane ionic currents were recorded using whole cell and patch clamp techniques in smooth muscle cells isolated from various organs to clarify the mechanisms underlying the diversity of membrane excitability. Components of inward and outward currents upon depolarization were resolved from one another kinetically or pharmacologically and were analyzed and compared in these cells under the same conditions. Cells were isolated from the ureter (UT), urinary bladder (UB), vas deferens (VD), aorta (AT), pulmonary artery (PA), taenia caeci (TC) and ileum (IL) of the guinea pig; the femoral artery (FA), portal vein (PV) and iris sphincter (IS) of the rabbit; the stomach fundus (SF) of the rat; the trachea (TR) of the dog and the coronary artery (CA) of the pig. Action potentials were elicited by depolarization in cells from UT, UB, VD, TC, IL, SF and PV, but not in those from AT, PA, FA, IS, TR and CA. Currents identified included Ca²⁺ currents, Na⁺ current, Ca²⁺-dependent K⁺ current, two kinds of delayed rectifier K⁺ currents which were pharmacologically distinguished by sensitivity to 4-aminopyridine, and Ca²⁺-independent A-type transient K⁺ current. The membrane excitabitiy including the action potential configuration in each cell type can be roughly explained by a combination of these currents, taking their amplitude and features into consideration.

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急性うっ血性心不全モデルにおけるCarperitide(α-human atrial natriuretic peptide)の心不全改善作用

日高寿範, 相坂一雄, 大野知親, 石原高文

1993 年 101 巻 4 号 p. 233-251
発行日: 1993年
公開日: 2007/02/06

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.101.4_233

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容量負荷および左冠状動脈結紮により作製した肺うっ血を伴う急性心不全モデル犬を用いて，carperitide(α-human atrial natriuretic peptide)の心血行動態および尿排泄に対する作用を各種心不全治療薬の作用と比較検討した．carperitide(0.1～1μg/kg/min)の静脈内持続投与(30分間)により，左室拡張終期圧(LVEDP)は用量依存的に低下した．心拍出量(CO)は減少する傾向を示したが，心筋収縮力(LV dP/dt_max)および心拍数(HR)はほとんど変化しなかった．一方，ニトログリセリン(NG; 3μg/kg/min)およびフロセミド(1mg/kg)もLVEDPを低下させたが，その作用はcarperitideよりも弱かった．ニトロプルシッド(SNP; 10μg/kg/min)およびドブタミン(DB; 10μg/kg/min)はCO増加作用およびLVEDP低下作用を示し，HRは増加した．ヒドララジン(H; 100μg/kg/min)はCOを増加させたが，LVEDPを低下させず，HRを著明に増加させた。心筋酸素消費量の指標であるdouble product(収縮期血圧×心拍数)はcarperitideで有意に減少し，HおよびDBで有意に上昇した．また，carperitideはNG，SNP，H，DBとは異なり尿量および尿中電解質排泄量を増加させた．以上の結果から，carperitideは利尿作用および血管拡張作用を同時に発現する新しいタイプの心不全治療薬になり得る可能性が示唆された．

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ヒト天然型Tumor necrosis factor(MHR-24)の一般薬理作用

佐藤正巳, 今田和則, 飯田茂生, 大橋清和, 木村茂, 仁保健

1993 年 101 巻 4 号 p. 253-267
発行日: 1993年
公開日: 2007/02/06

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.101.4_253

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ヒト天然型Tumor necrosis factor(MHR-24)の静脈内投与による一般薬理作用をマウス，ラット，モルモット，ウサギ，ネコおよびサルを用いて検討した．その結果，ウサギで8.6×10²JRU/kg以上により発熱作用が，サルで3×10⁴JRU/kg以上により心拍数の増加および1×10⁵JRU/kg以上により血圧の低下が，ラットで2.9×10⁴JRU/kg以上により利尿，胃酸分泌抑制または抗浮腫作用が認められ，さらに高用量によりマウスで自発運動量の抑制，酢酸ライジングの抑制および腸管輸送能の亢進，ならびにウサギ急性自発脳波で安静波形の出現が認められた．なお，ウサギにおける発熱作用やマウスにおける腸管輸送能の亢進作用がインドメタシンの前処置により抑制されたことから，MHR-24の作用に生体内プロスタグランジン系を介した作用が推定された．その他の中枢神経系，自律神経系，呼吸・循環器系，局所麻酔・刺激，神経筋伝達，血液凝固系，血糖値および赤血球膜に対する影響は認められなかった．

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非イオン性造影剤イオヘキソール及びイオパミドールの中枢作用

木皿憲佐, 桜田忍, 只野武, 桜田司, 丹野孝一, 碓井千春, 北野裕, 高砂浄

1993 年 101 巻 4 号 p. 269-280
発行日: 1993年
公開日: 2007/02/06

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.101.4_269

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イオヘキソール及びイオパミドールの静脈内投与時の中枢作用9項目((1)一般症状，(2)自発運動量，(3)直腸体温，(4)電撃痙攣，(5)抗痙攣，(6)脳波，(7)催眠増強，(8)筋弛緩，(9)抗侵害刺激)について比較検討した．(1)一般症状観察の項目の内で驚き反応に対するスコアはddY系のマンニトール投与群で0であるのに対しICR系では0.6と高い値であった．さらに，両造影剤投与による驚き反応はマンニトール投与群との間に明らかな差は認められなかった．(2)自発運動量に対してはイオパミドールの1750mgI/kgで抑制作用が認められた．チオペンタールナトリウムの(7)催眠作用に対してイオヘキソールの7000mgI/kg投与によって催眠作用の増強が認められた．(3)直腸体温及び(4)電撃痙攣に対して両造影剤の高用量において正常体温の下降作用と電撃痙攣による死亡率の有意な上昇が引き起こされた．(5)抗痙攣，(6)脳波，(8)筋弛緩及び(9)侵害刺激に対して両造影剤は有意な作用は示さなかった．以上の実験結果から，両造影剤は必ずしも類似の薬理作用を示すものではないことが示された．しかし，両造影剤のLD50値が約15000mgI/kgであることから判断すると，それぞれの造影剤投与によるこれらの作用は非特異性なものであると考えられた．

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ラット摘出大動脈における各種血管収縮物質による収縮に対する塩酸Palonidipine(TC-81)の抑制作用

青木久美子, 岸本直, 砂川清崇, 岡宮芳明, 保科憲二, 竹下徹

1993 年 101 巻 4 号 p. 281-288
発行日: 1993年
公開日: 2007/02/06

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.101.4_281

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新規カルジウム拮抗薬，塩酸palonidipine(TC-81)のノルエピネフリン(NE)，セロトニン(5-HT)，プロスタグランジンF_2α(PGF_2α)及びトロンボキサンA₂アナログ(U-46619)による血管収縮反応に対する作用をラット摘出大動脈を用いて検討し，高濃度K⁺による収縮反応に対する作用と比較した．TC-81 10^-10～10^-8Mの2時間前処置はNE，5-HT，PGF_2α及びU-46619によって惹起される収縮を濃度依存的に抑制したが，10^-8Mでも抑制率は50%以下であった．TC-81 10^-8Mの2時間前処置はCa²⁺除去下での各種血管収縮物質による収縮反応に対してほとんど抑制作用を示さなかったが，それらの収縮物質の存在下で外因性にCa²⁺を添加することにより生じる収縮反応を抑制した．それらの抑制作用は高濃度K⁺存在下のCa収縮に対する抑制と比較していずれも弱かった．また，TC-81 10^-7Mはラット大動脈の細胞内cyclic AMP(cAMP)濃度をほとんど変化させなかった．以上の結果から，TC-81のラット摘出血管におけるNE，5-HT，PGF_2α及びU-46619による収縮に対する抑制作用は，各血管収縮物質による細胞内Ca²⁺貯蔵部位からのCa²⁺遊離を抑制したり，細胞内cAMP濃度の増加によるものではなく，主として細胞外からのCa²⁺流入の抑制により発現することが示唆された．しかも，この収縮抑制作用はK収縮に対する作用に比し弱かった．

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脳機能改善薬(抗痴呆薬)のスクリーニング法：潜在学習(latent learning)評価実験法

鍋島俊隆

1993 年 101 巻 4 号 p. 289-291
発行日: 1993年
公開日: 2007/02/06

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.101.4_289

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