日本薬理学雑誌
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99 巻, 5 号
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  • クロライドイオンとシグナルトランスダクション
    東島 勉
    1992 年 99 巻 5 号 p. 267-274
    発行日: 1992年
    公開日: 2007/02/13
    ジャーナル フリー
    G proteins act as signal transducers that couple receptors to effectors through membranes. G proteins are in a GDP-bound form in the basal state, which can interact with receptors. The hormone-bound receptor promotes GDP-GTP exchange of G proteins. The GTP, Mg2+-bound G proteins can activate effector molecules, which in turn produce second messengers. The GTP, Mg2+-form is converted to the GDP-form by the GTP-hydrolysis activity of G protein α-subunits. Cl- ions modulate the GDP-GTP cycle of G proteins. Cl- ions, in the presence of Mg2+, decelerate the receptor-independent spontaneous release of GDP (ca. 6-fold by 100 mM NaCl), which will result in a lowering of the basal level of second messengers. On the other hand, the GTP-hydrolysis activity of G proteins was suppressed by 3-fold with 100 mM NaCl, which will result in keeping the G proteins in an active form for a longer time. In the absence of Mg2+, Cl- ion mimics Mg2+ to convert GTP-bound G proteins to an active form (dissociated form), although the effects are weaker than those of Mg2+. These effects are very different from F-, which is another halogen ion that interacts with G proteins.
  • クロライドイオンとシグナルトランスダクション
    赤池 紀扶
    1992 年 99 巻 5 号 p. 275-285
    発行日: 1992年
    公開日: 2007/02/13
    ジャーナル フリー
    γ-Aminobutyric acid (GABA) directly inhibits the postsynaptic membrane through GABAA receptor Cl- channel complexes. This inhibition is promoted or blocked by various intra and extracellular substances at the site of either receptor or channel. Recent studies focused on the intracellular inhibitory mechanisms of the GABAergic response in neurons : one is the inhibition of GABA receptors by the increase in intracellular Ca2+ and the other is inhibition through ATP receptors triggered by the decrease in intracellular ATP level. In addition, the spontaneous inhibitory postsynaptic currents (IPSCs) induced by GABA released from the nerve terminals were suppressed by activation of the GABAB receptor, which acts as a negative autoreceptor in the nerve ending. The intracellular mechanism of the suppression will be discussed.
  • クロライドイオンとシグナルトランスダクション
    赤木 宏行
    1992 年 99 巻 5 号 p. 287-295
    発行日: 1992年
    公開日: 2007/02/13
    ジャーナル フリー
    Glycine is a major inhibitory neurotransmitter in the spinal cord and brain stem. Glycine acts by increasing the Cl- permeability through activation of a specific receptor/ion channel complex consisting of a pentameric subunit assembly. Molecular cloning has disclosed the nature of receptor subunits α and β. While the role of the β subunit is still unclear, the α subunit functions in both ligand (agonist/antagonist) binding and ion channel formation. It has been demonstrated that there are two isoforms of the α subunit, α1 and α2. The mRNAs encoding these subunit isomers are transcribed from different genes, in spite of their structural similarity. The α1 mRNA is abundant in adult spinal cord, whereas the α2 mRNA is mainly expressed in developing spinal cord as well as various regions of brain tissue. The single channel properties were examined in outside-out patches excised from Xenopus oocyte membrane expressing α1 or α2 homomeric receptors. The mean open time of α2 channels was 70-times longer than that of α1 channels. The subunit switching from α2 to α1, and resulting shortening of channel kinetics, may ensure a rapid motor control in adult animals.
  • クロライドイオンとシグナルトランスダクション
    馬場 明道
    1992 年 99 巻 5 号 p. 297-305
    発行日: 1992年
    公開日: 2007/02/13
    ジャーナル フリー
    Recently, several lines of evidence have indicated the important roles of glial cells, especially astrocytes, in the regulation of neuronal functions. The neuron-glia interaction is one of the most important issues in neuroscience, including neuropharmacology. I reviewed the present status and perspectives on the physiologic and pathologic functions of astrocytes in relation to the roles of intracellular Cl-. Astrocytes have different types of Cl transport systems, such as voltage-sensitive and ligand-gated channels; HCO3--C1- exchange; and Na+, K+, Cl- cotransport systems. Anion exchange and cotransport systems are responsible for intracellular pH regulation and astrocytic volume regulation, respectively. Especially, astrocytic volume regulation is physiologically important for reducing the concentrations of K+ and glutamate in the extracellular space by their uptake systems. Disturbance of astrocytic volume regulation is expressed as astrocytic swelling, which is usually observed in various brain pathologic states including ischemia. Experimentally, glutamate caused a typical swelling of astrocytes in culture by Cl- and Ca++-dependent processes. Glutamate-induced swelling is qualitatively different from reversible swelling induced by hypoosmotic medium. Recently, we found that Cl- is intracellular factor for modulating the receptor-adenylate cyclase system in brain slices. Similarly, the receptor and forskolinstimulated adenylate cyclase of astrocytes showed a clear Cl- dependence. This was functionally confirmed by astrocytic morphological transformation induced by the cyclic AMP system.
  • クロライドイオンとシグナルトランスダクション
    稲垣 千代子, 原 満良, 井上 雅史
    1992 年 99 巻 5 号 p. 307-315
    発行日: 1992年
    公開日: 2007/02/13
    ジャーナル フリー
    Intracellular chloride ion concentration ([Cl-]i) plays an important role in cellular functions including the control of membrane potential and excitability. In neurons, Cl equilibrium potential (ECl) is lower or higher than the membrane potential (Em), suggesting that [Cl-]i is lower or higher than that expected from passive distribution. As the mechanisms to control [Cl-]i, active outwardly or inwardly directed Cl- transport systems have been reported. The former includes Na+-dependent Cl-/HCO3- exchanger, K+/Cl- cotransporter and ATP-dependent Cl- pump; and the latter includes Na+/K+/2Cl- cotransporter and amino acid-dependent Na+/Cl cotransporter. In hippocampal pyramidal cells, recent studies using a Cl--sensitive fluorescent probe to monitor [Cl-]i revealed the presence of an ATPdependent Cl- pump and a Na+/K+/2Cl- contransporter, and an uneven distribution of [Cl-]i (cell body<dendrite) and these Cl- transport systems. Intracerebroventricular administration of an inhibitor of the ATP-dependent Cl- pump, ethacrynic acid, induces status epilepticus in mice. Thus, it appears to be necessary to elucidate cellular and molecular mechanisms of Cl- transporters and their control systems for a better understanding of Cl--related functions in neurons.
  • 山崎 弘美, 西口 慶子, 中西 穎央
    1992 年 99 巻 5 号 p. 317-331
    発行日: 1992年
    公開日: 2007/02/13
    ジャーナル フリー
    ラット肝臓の小葉内門脈枝周辺あるいは中心静脈周辺肝実質細胞を選択的に分離するための2つのコラゲナーゼ灌流法を試みた.(1)二方向灌流法と一方向灌流法の2っの灌流法について,それぞれ門脈枝周辺あるいは中心静脈周辺肝実質細胞を選択的に得るためのコラゲナーゼの濃度,灌流速度ならびに灌流時間を検討した.最適条件下の二方向灌流法あるいは一方向灌流法によって得られた肝細胞浮遊液を低速遠心操作を行うことによって混在する非実質細胞を除くことができ,次いで,Percoll密度勾配遠心操作を行うことにより,生細胞存在率を高めることができた.2つの灌流法について細胞収量と生細胞存在率を比較した結果,一方向灌流法のほうが優れていることがわかった.(2)一方向灌流法によって分離された小葉内の2つの領域の肝実質細胞について,以下のことを検討した.(i)グルタミン酸脱炭酸酵素活性およびチトクロムP450量は,中心静脈周辺肝実質細胞のほうが門脈枝周辺肝実質細胞のそれらよりも有意に高く,アラニンアミノ基転位酵素活性は,門脈枝周辺肝実質細胞のほうが有意に高かった.これらの結果は組織化学的研究による結果と一致した.(ii)グルカゴンのゲルカゴン受容体への結合数ならびに受容体活性化後の細胞内cAMP蓄積量は,外液中グルカゴン濃度に依存して増加した.(iii)得られた肝実質細胞のほとんどにおいて,細胞表面の形態,細胞膜および細胞内微細構造は正常であるとみなされた.以上のことから,著者らの試みた一方向コラゲナーゼ灌流分離法は,正常な機能および構造を保持したラット肝実質細胞を,肝小葉内の異なる領域より選択的に分離するのに適した方法であると結論した.
  • 陳 倉
    1992 年 99 巻 5 号 p. 333-343
    発行日: 1992年
    公開日: 2007/02/13
    ジャーナル フリー
    ラットの週齢に伴う腹側前立腺のアデニル酸シクラーゼ系の機能の生後変化を追究し,〔3H〕dillydroalprenolol結合のBmax値は生直後より著しく増加し,16週齢で最大に達し,さらにこのレベルが104週齢まで維持されていた.またアデニル酸シクラーゼ(AC)のイソプロテレノール(IPR)に対する反応性も生直後より増強されて8週齢で最高に達した.しかしその後この反応性は16週齢のレベルまで急激に低下して以後104週齢までほぼこのレベルが維持されていた.―方,フォルスコリン(F)に対するACの反応性は2週齢のラットにおいて最も高く,8週齢のレベルまで急激に低下し,以後はこのレベルが104週齢まで維持されていた.即ち,ACのIPRおよびFに対する反応性は生直後より8週齢までの間で全く逆になることが明らかにされた.〔35S〕GTPγSとGTP結合タンパク質との結合は生直後より8週齢まで著しく増加して最大となり,16週齢のレベルまで低下して以後このレベルは104週齢まで維持されていた.促進性GTP結合タンパク質(Gs)および抑制性GTP結合タンパク質(Gi)は生後8週齢まで増加して最大となり,その後減少した.また,いずれの週齢においてもGs,Giはほぼ等量存在していた.これらの結果から,ラット腹側前立腺アデニル酸シクラーゼ系において,β-アドレナリン受容体およびGTP結合タンパク質とGTPとの結合能は成長期においては平行した動態を示すが,成熟期や老齢期においては両者は異なった動態を示すことが明らかにされた.GTP結合タンパク質とGTPとの結合能の生後変化はACのIPRに対する反応性の生後変化とよい対応を示しており,この変化がAC活性を調節して,β-受容体を介する細胞内情報伝達系の機能の変化に影響を及ぼすと考えられる.
  • 会田 浩幸, 米田 智幸, 瀬戸 孝一, 森田 仁, 堀 裕子, 武政 俊彦, 茶木 亨二, 山田 広子, 清木 雅雄, 田頭 栄治郎
    1992 年 99 巻 5 号 p. 345-352
    発行日: 1992年
    公開日: 2007/02/13
    ジャーナル フリー
    Z-103の胃潰瘍部における創傷治癒促進作用をより明らかにするため,ラット酢酸潰瘍モデル(AAU)および鉄-アスコルビン酸潰瘍モデル(FAU)に対する効果について,潰瘍面積,潰瘍部ヒドロキシプロリン(Hyp)量ならびに潰瘍部DNA量を指標として検討を行った.AAUおよびFAUの潰瘍面積は潰瘍作製後4日目をピークとして経日的に縮小したが,14日目においても潰瘍は完治していなかった.潰瘍部Hyp量は両モデルとも潰瘍作製後4および7日目において非潰瘍部より低下し,11日目以降において非潰瘍部より増加した.潰瘍部DNA量は,FAUでは潰瘍作製後7日目で非潰瘍部より著明に低下したのに対し,AAUでは潰瘍部DNA量の低下は見られなかった.しかし,両モデルにおいて潰瘍作製後11日目の潰瘍部DNA量は非潰瘍部より著明に増加し,14日目以降では正常値まで復した.両モデルに対し,Z-103 3mg/kgおよびソルコセリル5ml/kgの投与は潰瘍作製後14日目における潰瘍面積を著明に縮小し,潰瘍作製後7日目における潰瘍部Hyp量を対照群に対して有意に増加させた.潰瘍部Hyp量に対するZ-103(1~10mg/kg)の増加作用は両モデルとも用量依存的なものであった.さらに,潰瘍部DNA量は,Z-103 3mg/kgの投与によりAAUでは潰瘍作製後4日目に,FAUでは潰瘍作製後7日目に増加し,正常値まで回復する日数も対照群に比べ短縮していた.以上のことから,AAUおよびFAUの潰瘍部では潰瘍作製後4~7日目まで既存組織の異化反応が起こり,以後細胞増殖や結合織の増生が行われ,潰瘍が治癒していくものと推察された.また,Z-103の作用機序として創傷治癒促進作用は重要な要因である可能性が示唆された.
  • 佐藤 千代子, 玉川 正次, 鈴木 俊雄, 村山 智
    1992 年 99 巻 5 号 p. 353-362
    発行日: 1992年
    公開日: 2007/02/13
    ジャーナル フリー
    圧受容器反射の求心路の一次中枢とされる延髄の孤束核(nucleus tractus solitarii:NTS)に直接にアドレナリン作動薬を注入し,圧受容器反射に及ぼす作用を検討した.クロラロース・ウレタン麻酔のウサギのNTSにα遮断薬を注入し圧受容器反射に及ぼす影響を調べた結果,プラゾシン,コリナンチンは庄受容器反射を僅かにしか抑制しないのに比し,フェントラミンことにヨヒンビンによる抑制は著明であった.α効果薬であるノルアドレナリンあるいはフェニレフリンのNTS注入は,本実験に用いた使用量においてはほとんど基本血圧および圧受容器反射に変化を与えなかったが,同量のクロニジンは著明に基本血圧を下降させ圧受容器反射を抑制した.以上の実験成績よりウサギのNTSではα2受容体が優位であることが示唆された.
  • 松田 良蔵, 谷幡 祥子
    1992 年 99 巻 5 号 p. 363-371
    発行日: 1992年
    公開日: 2007/02/13
    ジャーナル フリー
    シアル酸(SIA)について抗炎症作用の見地から,カラゲニン(Car)空気嚢炎症滲出液中のSIAの有無,およびCar誘発足蹠浮腫に対するSIAの抗炎症作用機序をラットを用いて検討した.Car空気嚢炎症ラットでは空気嚢滲出液中にSIAが存在(113.20±10.73μg/m1)し,その血漿SIA量(660.29±29.38μg/ml)は対照ラットの血漿SIA量(490.00±29.37μg/m1)に比べ有意に高値を示した,SIA(300mg/kg,s.c.)の30分前投与は,Car誘発足蹠浮腫第1相には影響しなかったが,プロスタゲランディン(PG)系が関与する第2相を有意に抑制した.さらにSIAはCar+アラキドン酸,Car+PGE2およびブラジキニン+PGE2混合浮腫に対しても抑制を示したが,デキストラン,ヒスタミン,ブラジキニンの単独浮腫およびCar+PGE1混合浮腫には影響しなかった.これらの結果より,SIAの抗炎症作用にはPGE2抑制の関与が示唆された.従って,SIAとPGE2の係わりを検討したところ,SIAはラットにおけるPG生合成およびモルモット回腸の〔3H〕PGE2-受容体結合には影響しなかったが,モルモット回腸のPGE2誘発収縮を抑制した.本実験結果はSIAがPGE2介在性浮腫に対する抑制作用を有することを示し,炎症滲出液中のSIAの存在と血漿中に,より高濃度に存在するSIAは,SIAがさまざまな炎症状態において生理的防御機構に関与している可能性を示唆する.
  • 児嶋 修一, 下 康郎
    1992 年 99 巻 5 号 p. 373-379
    発行日: 1992年
    公開日: 2007/02/13
    ジャーナル フリー
    フィールド電気刺激(FS)及び5-HT1様受容体活性薬である5-carboxamidotryptamine(5-CT)によって生ずるモルモット近位結腸縦走筋の非アドレナリン,非コリン作動性(NANC)弛緩反応に及ぼすNO合成阻害薬,L-NG-ニトロアルギニン(L-NNA)の効果について検討した.アトロピン及びゲアネチジン存在下,FS(0.1~10Hz,160mA,0.3ms)及び5・CT(1.0~30μM)はそれぞれ頻度依存的並びに濃度依存的に結腸の弛緩を誘発し,この反応はテトロドトキシン(0.3μM)によって完全に消失した。L-NNA(10~100μM)は濃度依存的にこれらの弛緩を抑制したが,その立体異性体であるD-NNAはこれらの反応に対し何等影響しなかった.さらに,L-シトルリン(1mM)およびL-アルギニン(1mM)存在下では,L-NNAの抑制作用は観察されなかったが,D-アルギニン存在下では認められた.また,L-NG-モノメチルアルギニン(100~300μM)もL-NNAと同様にFS及び5-CTによるNANC弛緩反応を抑制した.したがってこれらの実験結果はFS並びに5-HT1様受容体の興奮によって生ずるモルモット近位結腸縦走筋のNANC弛緩発現にNOあるいはNOを遊離する物質が関与する可能性を示唆するものである.
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