日本薬理学雑誌
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131 巻 , 2 号
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特集:生活習慣病から急性疾患に至るまでの血管内皮細胞障害の重要性
  • 松本 貴之, 小林 恒雄, 鎌田 勝雄
    2008 年 131 巻 2 号 p. 78-84
    発行日: 2008年
    公開日: 2008/02/14
    ジャーナル フリー
    近年,日本人のライフスタイルの変化(高脂肪食の摂取や運動不足など),並びに高齢化社会に伴い,糖尿病患者は激増しており,もはや重大な社会問題となりつつある.その最終的障害(糖尿病性合併症)は1型糖尿病,2型糖尿病に共通の障害として現れ,この合併症は血管障害から始まると言っても過言ではないが,糖尿病性血管合併症(大血管障害・細小血管障害)についての詳細な機序は,十分には解明されていないのが現状である.糖尿病病態時において血管収縮系の異常や,血管内皮依存性弛緩反応が減弱するという現象は幾つか報告されており,また,細小血管においては内皮由来過分極因子(EDHF)が重要な因子であることが示唆されているが,その本体,および細胞内情報伝達機構は完全に明らかとなっていない.糖尿病性細小血管障害に,EDHFを介した弛緩反応の障害が深く関与していることを考えると,このメカニズムを解明することは非常に重要である.最近,我々は糖尿病モデル動物を用いてEDHF様弛緩反応の減弱に,サイクリックAMP(cAMP)を分解するホスホジエステラーゼ(PDE)活性上昇を介したcAMPシグナリングの障害が関与しているという全く新しい知見を明らかとした.また,同様の糖尿病モデル動物においてcAMPシグナリング系の異常が起こっていることを明らかとしている.従って,糖尿病病態時において,cAMPシグナリング系を活性化させることが,EDHF様弛緩反応の改善,さらには糖尿病性細小血管障害の改善に繋がると思われる.実際,PDE3特異的阻害薬の慢性投与により,この糖尿病時におけるEDHFの減弱が著しく改善することを見いだし,血管におけるcAMPシグナリングの制御が細小血管障害に対する治療戦略となる可能性が示されている.
  • 窪田 哲也, 窪田 直人, 門脇 孝
    2008 年 131 巻 2 号 p. 85-88
    発行日: 2008年
    公開日: 2008/02/14
    ジャーナル フリー
    血管内皮は,さまざまな生理活性因子を産生・分泌することによって,血管の収縮・拡張,細胞増殖,白血球接着阻止,血小板接着・凝集阻止などの抗炎症作用や凝固線溶系などの調節を行っている.血管内皮機能が障害されると,動脈硬化の初期病変が形成され,最終的には我が国の死因の第一位を占める動脈硬化性疾患(心筋梗塞,脳梗塞など)の発症につながると考えられる.この血管内皮機能をつかさどる分子の一つとして血管内皮型NO産生酵素(endothelial NO synthase: eNOS)が重要な働きをしていると考えられる.インスリンはこのeNOSをリン酸化し,活性化することによって血管内皮機能を調節していると考えられている.eNOS欠損マウスでは,血管内皮機能障害に加えて,インスリン負荷後の骨格筋の血流低下により,骨格筋のインスリン抵抗性を発症することが報告されている.さらに,血管内皮細胞がインスリンのバリアー機構として働き,インスリン抵抗性モデル動物では,特に骨格筋においてこのバリアー機構が破綻していることが報告されている.本項では,インスリンの血管内皮機能の調節,インスリン抵抗性発症における血管内皮の役割を中心に概説したい.
  • 山田 信博
    2008 年 131 巻 2 号 p. 89-91
    発行日: 2008年
    公開日: 2008/02/14
    ジャーナル フリー
    生活習慣の欧米化と人口の高齢化は,糖尿病人口を増大させるのみならず,動脈硬化性疾患などの合併症を増加させて,日本人の生命予後を脅かしている.動脈硬化巣ではコレステロールエステルの蓄積を中心として,種々の細胞群の病的反応像を認めるが,コレステロールエステル蓄積こそ粥状動脈硬化症の特徴と考えられる.粥状動脈硬化症の成因論として反応障害説が知られているが,これは血管壁における内皮細胞障害に反応して,PDGFなどの生理活性物質が放出され,血管壁構成細胞の病的反応を惹起し,初期病変を形成するという説である.
  • 射場 敏明
    2008 年 131 巻 2 号 p. 92-95
    発行日: 2008年
    公開日: 2008/02/14
    ジャーナル フリー
    急性動脈閉塞による虚血後臓器障害には,虚血性障害とともに活性化白血球による血管内皮細胞障害が関与している.したがって閉塞性動脈疾患の予防的治療にあたっては,これらを調節し得る抗血小板薬が選択されているか否かが,その後の機能障害を規定することになる.われわれは,動物モデルを用いて抗血小板薬の相違による虚血・再灌流後の臓器障害の違いを検討した.まずマウスの前腸間膜動脈をトータルクランプし,その後に再灌流を行って腸粘膜下微小循環の観察を行なった.治療としてはアスピリン,シロスタゾール,ジピリダモールの前投与をおこない,未治療群との間で,微小循環動態を比較した.その結果,再灌流後には,1)血小板の活性化,2)凝固の活性化,3)活性化白血球,さらにこれらによって生じる血栓形成や血管内皮細胞障害が微小循環障害と臓器障害の程度に関与していることが明らかとなった.そしてシロスタゾールやジピリダモールは,1)から3)を抑制するが,アスピリンは白血球の活性化を抑制できず,循環障害の緩和効果は不十分であることが示された.その理由としては,phosphodiesterase(PDE)3やPDE5阻害作用を有するシロスタゾールやジピリダモールは,血小板凝集のみならず白血球による内皮細胞障害を抑制し得ることが予想された.一方アスピリンはPGI2の合成を阻害して内皮の抗血栓性を低下させるため内皮細胞障害を緩和することはできず,循環改善効果は部分的なものにとどまると予想された.以上のことより,虚血・再灌流後の組織障害を予防するためには,血管内皮機能調節が重要であり,このような効果を有する薬剤によるプレコンディショニングが必要であると考えられた.
  • 松田 直之, 山本 誠士, 畠山 登, 服部 裕一
    2008 年 131 巻 2 号 p. 96-100
    発行日: 2008年
    公開日: 2008/02/14
    ジャーナル フリー
    敗血症は感染を基盤とする全身性炎症反応症候群であり,ショックや多臓器不全に移行する重篤な病態である.重篤化した敗血症に対する根治的な治療法は現在も確立されておらず,未だ敗血症は集中治療領域での死因の第1位の病態である.敗血症に合併するショックの初期病態はNOやプロスタノイドの産生による体血管抵抗の減弱した血流分布異常性ショックである.しかし,敗血症の持続により血管内皮細胞障害が進行すると,ショック病態は体血管抵抗の高い末梢循環の損なわれたcold shockへ移行する.この血管内皮細胞障害を導く重要な因子として,血管内皮細胞のアポトーシスが関与する.敗血症血管では,Aktの活性が損なわれる傾向があり,血管内皮細胞のホメオスタシスが障害されるとともに,Badのリン酸化の低下によりアポトーシスが進行する.さらには,血管内皮細胞におけるDeath受容体ファミリーの細胞膜発現が高まり,FADDの増加とc-FLIPなどの抗アポトーシス因子の低下を伴うことにより,カスパーゼ8とカスパーゼ3が活性化する.このような敗血症病態における血管内皮細胞のアポトーシスの治療は今後注目されると考えられる.Akt活性を高めるHMG-CoA還元阻害薬の臨床応用や,カスパーゼ8およびカスパーゼ3,さらにはFADDの阻害を標的としたsiRNAを含めた創薬が期待される.
総説
  • 川西 徹
    2008 年 131 巻 2 号 p. 102-108
    発行日: 2008年
    公開日: 2008/02/14
    ジャーナル フリー
    抗体医薬は今現在最も活発に開発が行われている医薬品群の一つである.その背景としては,(1)異種タンパク質としての抗原性の壁を乗り越えるキメラ抗体あるいはヒト化抗体,ヒト抗体製造技術の完成,(2)ゲノム創薬による医薬品開発の標的となる数多くの疾患関連遺伝子および疾患関連タンパク質の解明,の2点があげられる.現在上市されている抗体医薬のほとんどは構造的にはIgGサブクラスであり,薬効からは主に抗腫瘍薬と免疫調節薬に分類されるが,今後は機能的に必要なコンポーネントに小型化した抗体や,細胞表面の受容体等と結合し細胞内情報伝達を引き起こすアゴニスト抗体,あるいは分子標的薬のコンポーネントとしての利用等,抗体医薬の利用は拡大してゆくことが予想される.しかしながら,これら次世代抗体医薬の開発にあたっては,薬理作用の解析,あるいは安全性予測という面で種差の壁があり,化学合成医薬品で通常用いられる齧歯類動物を主体とした非臨床試験による評価には限界がある.したがって,ヒト初回投与前の安全性予測においては,適切なインビトロ試験系の構築,適切な動物を用いたインビボ試験,さらにはトランスジェニック動物や相同タンパク質等を利用した試験等を組み合わせた試験による解析が必要であり,薬理学者の智恵と経験が必要とされる.
  • 安藤 優子, 齋藤 貴夫, 金出 政人, 上園 保仁
    2008 年 131 巻 2 号 p. 109-114
    発行日: 2008年
    公開日: 2008/02/14
    ジャーナル フリー
    痙縮は様々な中枢性疾患により起こるが,重度の痙縮においては十分な治療効果が得られていないのが現状である.重度痙縮への対応として,中枢性筋弛緩薬であるバクロフェンを脊髄腔内に持続投与する髄腔内バクロフェン(ITB)療法が開発され,2005年本邦でも認可された.バクロフェンはGABAB受容体を介し,シナプス後ニューロンにおける内向き整流性カリウムチャネルの活性化やシナプス前ニューロンにおける電位依存性カルシウムチャネルの抑制などの機序により神経の過活動を抑制し,抗痙縮作用や鎮痛作用を示す.しかし,長期投与では耐性を生じることもあり,耐性形成機序を解明し予防することが今後重要になってくると思われる.また,ITB療法は痙縮とは関連のない慢性疼痛に対しても有効であることが報告されており,今後ますます重要な治療法として認識されていくと思われる.
治療薬シリーズ(23)喘息治療薬
  • 戸塚 隆一, 菊地 松夫
    2008 年 131 巻 2 号 p. 115-119
    発行日: 2008年
    公開日: 2008/02/14
    ジャーナル フリー
    気管支喘息の基本となる病態が気道の慢性炎症であることから,吸入ステロイド薬を中心とした抗炎症療法の導入は喘息症状のコントロールを可能にし,喘息患者のquality of lifeを飛躍的に向上させた.その一方で,分子レベルでの病態への理解が深まり,特に気道炎症の発症・進展に関わる過程と関連する各種因子の解明が進むことで,より安全で効果的な治療薬の創製に向けた研究開発が試みられている.本稿では,気道炎症の制御を作用メカニズムとした新規喘息治療薬に焦点をあて,その概略を紹介する.
  • 松倉 聡, 川口 未央, 足立 満
    2008 年 131 巻 2 号 p. 120-125
    発行日: 2008年
    公開日: 2008/02/14
    ジャーナル フリー
    治療薬の進歩とガイドラインの普及に伴い,気管支喘息のコントロールは以前に比べ進歩していると思われる.しかしながら,未だ喘息症状に苦しみ,日常生活に制限を受けたり,喘息死に至る症例も多い.喘息は,発作/急性増悪における治療はもとより,安定期/慢性期における薬物治療が重要である.安定期における治療の重要性について患者に説明し,喘息ガイドラインに基づいて,合理的かつ患者の状況に合った治療を選択し,それを継続することが重要であると考えられる.
新薬紹介総説
  • 木本 愛之, 花岡 晃郎, 笹又 理央, 宮田 桂司
    2008 年 131 巻 2 号 p. 127-136
    発行日: 2008年
    公開日: 2008/02/14
    ジャーナル フリー
    セレコキシブ(日本名;セレコックス®錠,米国名;セレブレックス®カプセル)は,世界初のシクロオキゲナーゼ(COX)-2選択的阻害薬として1999年に米国市場に登場して以来,主に消炎鎮痛薬として,現在まで世界100か国以上で使用されている.本邦では,関節リウマチ(RA)・変形性関節症(OA)を適応として2007年6月に発売された.セレコキシブは,COX-2を標的としたX線結晶構造解析にもとづきドラッグデザインされており,組換えヒトCOX-1,COX-2を用いた実験において,COX-2に対して強い阻害活性を示した.その阻害活性をIC50値で比較した場合,COX-1に対する阻害活性よりも360倍強いことが確認された.ヒト由来細胞を用いたCOX阻害選択性試験において,セレコキシブはCOX-1のみを発現するリンパ腫細胞よりも,COX-2を発現するIL-1β刺激線維芽細胞のプロスタグランジン(PG)E2産生を強く阻害し,既存の非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)よりも高いCOX-2選択性を示した.ラットカラゲニン誘発痛覚過敏モデルにおいて,セレコキシブは温熱侵害刺激に対して低下した疼痛閾値を用量依存的に改善し,炎症組織および脳脊髄液PGE2量も用量依存的に減少させた.このときの鎮痛作用(ED30値)は既存のNSAIDsと同程度であった.また,LPS誘発体温上昇モデルにおいて,セレコキシブは単回経口投与により用量依存的に体温上昇を抑制した.ラットアジュバント関節炎モデルにおいて,足根関節屈曲による疼痛評価を行った結果,セレコキシブは関節炎発症後投与で有意な鎮痛作用を示した.さらに,セレコキシブは足腫脹を用量依存的に抑制するとともに足根部のX線評価において骨破壊を抑制することが示された.一方,ラットにセレコキシブあるいは既存のNSAIDsを単回経口投与したときの胃粘膜組織の肉眼所見では,セレコキシブは障害性を示さず,胃組織中PGE2量に対しても有意な影響を示さなかったのに対し,既存のNSAIDsは用量依存的に胃粘膜障害を惹起し,胃組織中PGE2量を用量依存的に減少させた.健康成人を対象とした第I相臨床試験において,セレコキシブは良好な体内動態と認容性を示した.RA・OA患者を対象とした第III相臨床試験において,RAの臨床症状の改善度の指標として用いた米国リウマチ学会(ACR)改善基準,あるいはOAの全般改善度における改善率において,セレコキシブはプラセボ対照群に対し有意な改善作用を示すとともに,ロキソプロフェンNaに対して非劣性であることが検証された.一方,NSAIDsの代表的副作用として知られている消化管粘膜障害,腎機能障害に関して,薬剤との関連性が否定できない事象についてはロキソプロフェンNaの方がセレコキシブよりも多かった.特に,OA患者における血圧に対する影響において,ロキソプロフェンNa群でセレコキシブよりも有意な収縮期血圧の上昇が認められた.以上の前臨床薬理試験および臨床試験の成績より,COX-2を選択的に阻害することにより関節リウマチ,変形性関節症等の運動器疾患における疼痛に対して既存のNSAIDs並の有効性を維持しつつ,COX-1阻害作用に基づくと考えられる副作用を回避するというコンセプトが立証され,COX-2選択的阻害薬セレコキシブは臨床的有用性の高い薬剤であることが示された.
  • 小川 晃, 家村 隆一
    2008 年 131 巻 2 号 p. 139-148
    発行日: 2008年
    公開日: 2008/02/14
    ジャーナル フリー
    フォリスチム注は,遺伝子組換え技術の応用により製造される卵胞刺激ホルモンである.従来の尿から精製された性腺刺激ホルモン製剤と比較すると,タンパク質など尿由来の夾雑物を含有しない,ロット間のバラツキが少ない,卵胞刺激ホルモン作用を特異的に示す等の特徴を有する.2007年1月現在,世界90カ国以上で承認され,海外でフォリスチムを用いて生まれた子供の数は既に100万人を超えていると考えられる.本邦では2005年に体外受精・胚移植等の生殖補助医療の領域で「複数卵胞発育のための調節卵巣刺激」の効能で承認され,2007年には「視床下部-下垂体機能障害に伴う無排卵及び希発排卵における排卵誘発」の効能で承認され,薬価収載された.臨床試験の成績から複数卵胞発育のための調節卵巣刺激では,内因性の黄体化ホルモン分泌が保たれておりフォリスチム単独で卵巣刺激が可能と考えられる.排卵誘発では低ゴナドトロピン性性腺機能障害はフォリスチムによる単独での治療の対象外となるが,フォリスチムを用いた低用量漸増法は多胎や卵巣過剰刺激症候群のような副作用の予防に有効と考えられる.
  • 稲富 信博, 新田 勝之, 櫻井 祐一
    2008 年 131 巻 2 号 p. 149-156
    発行日: 2008年
    公開日: 2008/02/14
    ジャーナル フリー
    静注用胃酸分泌抑制薬ランソプラゾール(タケプロン®静注用30 mg)は「経口投与不可能な出血を伴う胃潰瘍,十二指腸潰瘍,急性ストレス潰瘍および急性胃粘膜病変」に対する治療薬である.ランソプラゾールは静脈内投与後,胃酸生成細胞である壁細胞に移行して活性体に変換され,酸分泌の最終段階であるH+,K+-ATPaseを強く抑制して胃酸分泌を抑制する.ランソプラゾールはラットにおける基礎酸分泌および各種刺激酸分泌を抑制し,イヌにおける刺激酸分泌も抑制した.ランソプラゾールはラットにおける胃出血モデルに対して強い抑制作用を示し,胃粘膜損傷形成も抑制した.胃出血抑制作用および胃粘膜損傷形成抑制作用はいずれもランソプラゾールの胃酸分泌抑制作用に基づくと考えられ,特に胃出血抑制作用は胃内pHを上昇させることによる血液凝固能および血小板凝集能の改善,並びにペプシン活性を抑制して血液凝固塊の溶解を抑制した結果と考えられた.ランソプラゾール静注剤の臨床試験では,健康成人男子を対象とした臨床薬理試験が実施され,ランソプラゾールを1回30 mg 1日2回投与することで,臨床的に有意な酸分泌抑制効果を示すと考えられた.さらに,経口投与が困難な上部消化管出血患者を対象とした臨床試験も実施され,ランソプラゾール注射剤の止血効果は,ヒスタミンH2受容体拮抗薬である塩酸ロキサチジンアセタート注射剤と比較して臨床的に非劣性が検証された.また,因果関係が否定できなかった有害事象において,自他覚的随伴症状および臨床検査値の異常変動のいずれにおいても特に頻度の高い項目はみられず,塩酸ロキサチジンアセタート注射剤と比較しても発現頻度は同様の値であり,両薬剤群間に差はみられなかった.以上の基礎および臨床試験成績より,ランソプラゾールはH+,K+-ATPase阻害という作用機序に基づいて明確な作用を示し,安全性も高いことから上部消化管出血治療薬として有用な薬剤になると考えられる.
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