日本薬理学雑誌

総説

Toxic advanced glycation end-products: TAGEの多様な疾患への関与

竹内正義

2012 年 139 巻 5 号 p. 193-197
発行日: 2012年
公開日: 2012/05/10

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.139.193

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生活習慣病の代表である糖尿病（diabetes mellitus: DM）は，インスリンの分泌障害や標的臓器における作用不全によって慢性の高血糖が引き起こされる代謝疾患群である．しかしながら，患者のQOLと生命予後の観点からみれば，DMは心血管病であるともいえる．事実，DM患者の約40～50%が心筋梗塞や脳血管障害などの心血管系の疾患が原因で死亡したり，寝たきりや認知症に陥っているのが現状である．また，DM腎症は1998年以降，新規透析導入の原因疾患の第1位を占め，その罹患者数は年間17,000人に達しており，網膜症によっても年間約4,000人の方々が失明に至っている．これらの事実はDMにおいては，心血管イベントを含めた慢性の血管合併症を未然に防いでいくことが，治療戦略上最も重要な課題であることを示している．一方，近年，加齢やDM状態で促進的に生成される終末糖化産物（advanced glycation end-products: AGEs），特に糖代謝中間体に由来するグリセルアルデヒド由来AGEs（toxic AGEs: TAGEと命名）が受容体（receptor for AGEs: RAGE）を介し，DM血管合併症の発症・進展に強く関わっていることが明らかになってきた．最近では，高血圧症，認知症，悪性腫瘍，非アルコール性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis: NASH）などの疾患にも関与することが示されており，TAGE-RAGE系の影響を抑えることが生活習慣病の発症・進展の予防および治療戦略上，必要なことがわかってきた．本総説では，AGEsについて概説するとともに，TAGEの多様な疾患への関与について言及する．

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アペリン–APJシステムの機能と病態生理

笠井淳司

2012 年 139 巻 5 号 p. 198-202
発行日: 2012年
公開日: 2012/05/10

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.139.198

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近年，ヒトや他の動物種の遺伝子配列が解読され，それに伴い新たなGタンパク質共役型受容体（GPCR）が発見され，これらの大部分が内因性のリガンドが不明なオーファンGPCRであることが明らかになってきた．本稿では，その中の一つで1998年に脱オーファン化したGタンパク質共役型受容体APJとその内因性リガンドであるアペリンのこれまでの研究について概説する．アペリンは13アミノ酸からなるペプチドで，その配列はマウスからヒトまで保存されている．APJはアンジオテンシンII受容体AT1とヘテロダイマーを形成することでアンジオテンシンIIの血圧上昇作用を阻害する内因性の拮抗システムとして機能していることが示されている．その他，アペリン–APJシステムは，血管内皮細胞に対し強力な増殖作用を示し，様々な生理的な血管形成および，病態時の血管新生に関与していることが明らかになってきた．さらに，既存の血管内皮増殖因子（VEGF）によりAPJの発現が，塩基性繊維芽細胞増殖因子（FGF2）やアンジオポエチン／Tie2システムによりアペリンの発現がそれぞれ上昇することから，既存の主要な血管新生因子とのクロストークが示されている．一方で，細胞内シグナルでは，VEGFなどのPKC/Raf/MEK経路とは独立してAkt/mTOR/p70S6キナーゼを介して細胞増殖作用を示すことが報告されている．また，アペリンは低酸素に誘導されることや，糖尿病網膜症などのマウスモデルにおいて発現上昇が生理的な血管形成時よりも劇的に高いことから，虚血性血管新生が関与する病態形成に強く関与することが考えられる．これらの疾患では抗VEGF中和抗体が臨床応用され始めたが，それに伴いいくつかの問題点が挙げられている．そのためVEGFシグナルとは独立した経路を持つアペリン–APJシステムを標的とした新規治療薬がこの問題点を解決できる可能性が考えられる．

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実験技術

免疫不全NOGマウスを用いた「ヒト化マウス」

末水洋志

2012 年 139 巻 5 号 p. 203-206
発行日: 2012年
公開日: 2012/05/10

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.139.203

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ヒトの細胞・組織・臓器を有するヒト化マウスは，2000年代前半のNOGマウスをはじめとする新しい重度免疫不全マウスの開発によって大きな進展をみせた．この免疫不全マウスを使い，血液，免疫，感染症や腫瘍など，様々な研究分野でヒト化モデルが作製された．ヒト造血幹細胞移植により構築したヒト化造血モデルは広汎な細胞系列，特にヒトT/B細胞への増殖分化が認められることから，ヒトCD4陽性T細胞に感染して後天性免疫不全症候群を起こすヒト免疫不全ウイルス（human immunodeficiency virus: HIV）や，成人T細胞性白血病を起こすヒトTリンパ球向性ウイルス1型（human T-lymphotropic virus-1: HTLV-1），主にB細胞に感染してリンパ球腫瘍性増殖疾患を起こすエプスタイン・バーウイルス（Epstein-Barr virus: EBV）等のヒト感染症モデルに応用されている．現在ではこの免疫不全NOGマウスにさらなる改良を加え，よりヒトに近いヒト化マウスの作製も試みられている．また，薬物代謝酵素の特性に種差があることや，肝炎など一部の感染症では宿主特異性に違いがあることから，このような問題を克服するためヒト化肝臓マウスも開発されている．ヒト化肝臓マウスは肝傷害を発症する改良型NOGマウスにヒト肝細胞を移植することにより肝臓を再構築するものである．再構築したヒト化肝臓は，遺伝子発現パターンや酵素の肝小葉内分布，薬物代謝プロフィール解析から「ヒトの肝臓」として機能するものと思われ，今後，新薬開発や再生医療の発展に貢献するモデルになることが期待される．

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創薬シリーズ（6）臨床開発と育薬（10）（11）（12）

ICHガイドライン：指針は指針，目的を理解し，研究に活かそう

田村浩司

2012 年 139 巻 5 号 p. 207-210
発行日: 2012年
公開日: 2012/05/10

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.139.207

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ICHガイドライン（ガイダンス）は，より良い新薬をいち早く世界中の患者さんや医療現場に届けるために必要なデータを科学的かつ倫理的に取得あるいは利用するためのツールである．医療環境の変化や技術革新，時代の要請や経験の蓄積などを踏まえて，ガイドライン（以下，GL）の新規作成や改正が継続的に行われている．承認申請資料はICH GLに則って作成されなければならないため，創薬研究者は各自の担当分野に関するGLについて，定期的にフォローしておくといいであろう．

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PMDAの活動と方向性

近藤達也

2012 年 139 巻 5 号 p. 211-214
発行日: 2012年
公開日: 2012/05/10

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.139.211

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独立行政法人医薬品医療機器総合機構（PMDA: Pharmaceuticals and Medical Devices Agency）は「健康被害救済」・「審査」・「安全対策」の3つの業務を行っている．これは，医薬品や医療機器などの開発から使用までの全般に関わるセイフティ・トライアングルという日本独自の素晴らしい仕組みである．この仕組みの下，より有効でより安全な医薬品等を待ち望む患者のために，PMDAは，その使命を対外的に伝えるとともに，職員が心を一つにして目標に向かって日々邁進する誓いとして理念を定め，日々その業務に取り組んでいる．また，科学的な判断を基調として業務を推進するため，PMDAではレギュラトリーサイエンスの推進にも取り組んでいる．レギュラトリーサイエンスとは社会の調和のための学問であり，アカデミックサイエンスを実社会に適応させることで，社会に貢献する学問でもある．本稿では，PMDAの現状と今後の方向性，レギュラトリーサイエンスの推進について概説する．

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レギュラトリーサイエンス

桐野豊

2012 年 139 巻 5 号 p. 215-218
発行日: 2012年
公開日: 2012/05/10

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.139.215

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レギュラトリーサイエンス（RS）は1987年に内山充博士によって提唱されたが，その重要性は最近まで広く認識されるには至らなかった．しかしながら，21世紀に入って徐々に重要性が認識され，2011年にはRSは国の科学技術政策の中で最も重要な科学の一つと認められた．これは，科学と社会の関係に関する議論が深化したことに加えて，科学と社会の関係を最適に調整することこそが，新しい医薬品・医療機器の開発を推進する基盤であることが認識されたことによる．期せずして2010年に設立されたRS学会は，RSを実践する活動を開始したところである．RSの発展・推進に薬理学が貢献すべきところは多い．医薬品・医療機器の安全性の確保において極めて重要な「市販後調査」は，医薬関係者のみならず，全国民に関係する課題である．

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新薬紹介総説

新規過活動膀胱治療薬ミラベグロン（ベタニス^®錠）の薬理学的特性および臨床試験成績

鈴木雅徳, 鵜飼政志, 笹又理央, 関信男

2012 年 139 巻 5 号 p. 219-225
発行日: 2012年
公開日: 2012/05/10

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.139.219

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ミラベグロン（ベタニス^®錠）は選択的β₃アドレナリン受容体作動薬であり，現在，新規過活動膀胱治療薬として本邦で使用されている．ヒトβアドレナリン受容体発現細胞を用いた機能実験において，ミラベグロンはヒトの膀胱弛緩に主に関与しているβ₃アドレナリン受容体に選択的な刺激作用を示すことが確認された．ラットおよびヒト摘出膀胱標本を用いた機能実験において，ミラベグロンはカルバコール刺激による持続性収縮に対して弛緩作用を示した．麻酔ラットにおいて，ミラベグロンは静止時膀胱内圧を低下させたが，ムスカリン受容体拮抗薬であるトルテロジンおよびオキシブチニンは明らかな低下作用を示さなかった．また，麻酔ラットにおいてミラベグロンは，律動性膀胱収縮の収縮力に影響を及ぼさなかったが，オキシブチニンは収縮力の低下を引き起こした．ミラベグロンは過活動膀胱モデルラットにおいて，減少した平均1回排尿量を増加させた．尿道部分閉塞ラットにおいて，ミラベグロンは排尿圧および残尿量に影響を及ぼすことなく排尿前膀胱収縮回数を減少させたが，トルテロジンおよびオキシブチニンは，高用量投与時にそれぞれ1回排尿量減少および残尿量増加作用を示した．以上の非臨床薬理試験により，ミラベグロンはムスカリン受容体拮抗薬と異なり，排尿時の膀胱収縮力を抑制することなく1回排尿量を増加させることが明らかとなった．過活動膀胱患者を対象とした米国および欧州第III相臨床試験において，ミラベグロンは過活動膀胱の諸症状に対して優れた有効性および忍容性を示した．口内乾燥の発現率は，ミラベグロン群とプラセボ群で同程度あり，トルテロジンSR群より低かった．以上，非臨床薬理試験および臨床試験の結果から，ミラベグロンは既存薬とは異なる新たな作用機序により，ムスカリン受容体拮抗薬に特徴的な口内乾燥の発現率を低減し，過活動膀胱の諸症状に対して改善効果を示す薬剤であることが示された．

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