日本薬理学雑誌

グルタミン酸神経毒性と神経保護因子

赤池昭紀

1994 年 103 巻 5 号 p. 193-201
発行日: 1994年
公開日: 2007/02/06

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.103.193

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Glutamate is acknowledged as an excitatory neurotransmitter in the vertebrate central nervous system (CNS). Glutamate is also postulated to play an important role in the pathogenesis of the neuronal cell loss that is associated with several neurological disease states in the CNS. Glutamate cytotoxicity in the cortical and retinal neurons in culture is mediated by nitric oxide (NO). As the excitatory action of glutamate is regulated by other neurotransmitters, the cytotoxic action of glutamate may be affected by other endogenous substances. We have used the term “neuroprotective factor” for endogenous substances having neuroprotective actions against glutamate cytotoxicity. We have previously found that cholecystokinin (CCK) prevented glutamate toxicity in the cortical neurons in culture. The evidence has suggested that CCK_B-receptor stimulation causes suppression of a step in NO formation triggered by N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors. Nicotinic acetylcholine also protected cultured cortical neurons against NMDA receptor-mediated glutamate toxicity. In the cultured retinal neurons, dopamine prevented NMDA receptor-mediated glutamate cytotoxicity via D₁-receptors. These substances may have a role to promote cell survival in the life-regulatory function of the CNS.

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胃粘膜基底部微小循環観察法

大野隆, 鹿取信

1994 年 103 巻 5 号 p. 203-209
発行日: 1994年
公開日: 2007/02/06

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.103.203

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The greater curvature of the stomach of fasted rats was cut under urethane anesthesia (1.25 g/kg, i.p.). The dorsal side of the glandular stomach was fixed in a plastic chamber by facing the mucosal side to the chamber and perfused with warm Tyrode solution at 37°C. A window made by partial removal of the serosa, the muscularis externa and the submucosa allowed us to observe the basal part of the mucosal microcirculation through the muscularis mucosae. Images of the microcirculation were transmitted through a TV camera to a TV monitor screen and recorded on videotapes by a videotaperecorder. The diameters of the arterioles, collecting venules and venules were measured by an image analyzer. Arterioles, running along the muscularis mucosae, responded to acetylcholine and epinephrine applied on the window, by dilatation and constriction, respectively, but the collecting venules and venules showed no changes in diameter. Application of 50% ethanol on the mucosal side caused dilatation of the arterioles and constriction of the collecting venules and venules. This method may be useful for analyzing the mechanisms of gastric mucosal injury and those of the effects of vasoactive agents on the gastric mucosal microcirculation.

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新規ジヒドロピリジン誘導体AEOO47の脳内モノアミン，アセチルコリンおよび神経活性アミノ酸含量に及ぼす影響

橋本恒一, 桂昌司, 栗山欣弥

1994 年 103 巻 5 号 p. 211-217
発行日: 1994年
公開日: 2007/02/06

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.103.211

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新規Ca拮抗薬AE0047の脳内アセチルコリン(ACh)，モノアミンおよび代謝産物，神経活性アミノ酸含量に及ぼす影響について検討した．AE0047(100mg/kg)の投与により，大脳皮質内ACh含量の上昇が認められた．脳内ノルエピネフリン(NE)含量は，AE0047(10mg/kg)の投与により線条体で有意な低下を示し，脳内ドパミン(DA)含量はAE0047(100mg/kg)の投与により線条体で有意な上昇を示した．さらに，大脳皮質内セロトニン(5-HT)含量は，AE0047(100mg/kg)投与により有意な上昇を，またその代謝産物である5-ヒドロキシインドール酢酸(5-HIAA)含量も，大脳皮質においてAE0047(10，30，100mg/kg)投与により有意な上昇を示した．5-HT合成の律速酵素であるトリプトファンヒドロキシラーゼ活性は，AE0047(100mg/kg)の投与により脳内のいずれの部位においても変化しなかったが，大脳皮質切片への[¹⁴C]5-HT取り込み能は，AE0047のin vitro添加により有意な上昇を示した．一方，大脳皮質内タウリン含量は，AE0047(30，100mg/kg)の投与により減少を示した．以上の結果より，AE0047は，大脳皮質内5-HT作動性神経系に対して，5-HT取り込み能の増加を伴う代謝回転の促進作用を有する薬物である可能性が考えられる．

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遺伝的オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)欠損マウスの脳内アミンと行動特性

水上惟文

1994 年 103 巻 5 号 p. 219-229
発行日: 1994年
公開日: 2007/02/06

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.103.219

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肝臓における尿素サイクルの一酵素オルニチントランスカルバミラーゼ(OTC)活性が遺伝的に極めて低いマウスはsparse-fur(spf)マウスと呼ばれ，離乳前後の被毛は無いか極めて薄い．成長に伴う体重の増加も悪く，spfマウスの体重は正常マウスに比べ13週齢でも有意に劣ったが，22週齢以降では，対照群と同じになった．OTC活性が低い4週齢のspfマウスでは，血中アンモニア濃度が147nmol/mlと対照群の250%に増加し，全脳のグルタミン(Gln)およびトリプトファン(Trp)濃度もそれぞれ176%および152%と著明に上昇した，しかし，この血中のアンモニアの増加は8週齢では認められなくなった．マウスの自発運動量は，正常群では点灯時に少なく夜間に多い二相性の日内変動を示したが，3週齢で高アンモニア血症状態のspfマウスでは，日内変動リズムを示さなかった．このようなspfマウスにおける自発運動量の日内変動の特徴は，週齢が増すにつれ対照群との差は縮まり，8週齢では正常マウスと同じ日内変動パターンを示すようになった．非特異的なセロトニン(5-HT)受容体アゴニストである5-methoxy-N，N-dimethyl-tryptamine(5-MeODMT)をマウス腹腔内に投与すると，head twitchが誘発されるが，5-MeODMT投与2分後から2分間のhead twitchの回数は，3～5週齢の高アンモニア血症時のspfマウスでは対照群の約50%と有意に少なかった．4週齢spfマウスでは脳内Trp増加に伴う脳内5-HTならびにその代謝回転の増加が認められ，大脳皮質における[³H]-ケタンセリン結合も減少していた．以上のように，遺伝的OTC欠損マウスの高アンモニア血症状態で発現する自発運動量日内変動の異常やhead twitch反応の抑制など，行動異常の発現機序の一部には，脳内へのTrpの取り込み増加に伴うセロトニンの増加とその代謝回転の亢進，それに起因する5-HT₂受容体のダウンレギュレーションが関係している可能性が示唆された．

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コレステロール食負荷ウサギにおける実験的動脈硬化症に対する新規ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬，塩酸エホニジピン(NZ-105)の作用

豊田恭美, 北原真樹, 山下利枝, 首藤ちづる, 増田幸則, 坂下光明, 田中作彌, 齋藤康

1994 年 103 巻 5 号 p. 231-239
発行日: 1994年
公開日: 2007/02/06

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.103.231

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1%コレステロール食負荷ウサギを用いて新規ジヒドロピリジン系Ca²⁺拮抗薬，塩酸エホニジピン[NZ-105:(±)-2-[benzyl(phenyl)amino]ethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-5-(5,5-dimethyl-2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinan-2-yl)-4-(3-nitrophenyl)-3-pyridinecarboxylate hydrochloride ethanol]の抗動脈硬化作用について検討した．薬物は10，30及び100mg/kgの3用量を設定し，1日2回，10週間連続経口投与し，コントロール群には溶媒を投与した．NZ-105はいづれの投与量においても血漿脂質に対し影響を与えなかった．一方，動脈壁脂質蓄積部の大動脈壁全体に占める面積比(S.I.)は，100mg/kg投与群において弓部で37%の有意(P<0.05)な低下が，また，大動脈のコレステロールエステル含量では，100mg/kg投与群の弓部で64%の有意(P<0.05)な低下が見られた．これらの結果より，NZ-105は血漿脂質に影響を及ぼすことなく100mg/kgの用量で動脈硬化の進展を抑制することが示唆された．

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