日本薬理学雑誌

ニホンマムシ毒(Agkistyodon halys blomhoffii)毒による致死および循環器系障害に対するCepharanthinの作用

阿部岳, 稲村伸二, 赤須通範

1991 年 98 巻 5 号 p. 327-336
発行日: 1991年
公開日: 2007/02/13

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.98.5_327

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ニホンマムシ毒のマウスに対する致死作用およびラットの循環器系への障害を抑制するCepharanthinの作用が検討された．マウス腹腔内投与によるニホンマムシ毒の致死量(LD50値)は1.22±0.40mg/kgであった．Cepharanthinはマムシ毒投与後に毒の作用を僅かに活性化したが，毒量に応じた適正な投与時間を選べば致死量の4～5倍以上の毒に対しても有効に作用した．マムシ毒とCepharanthinの間に用量致死相関がみられた．一方，マムシ毒はラットの腹腔内投与によって末梢血管の出血を伴う不可逆的な血圧降下を示し，さらに心拍数も抑制した．また心電図上に心室収縮の延長，相対不応期の延長そして拡張期の短縮を惹起し，変力性的にも変時性的にも心機能の抑制を示した．また，Cepharanthinは不応期の短縮と拡張期の延長作用を示し，心機能を元進した．そして，マムシ毒の障害作用に対して末梢血管の出血回復による血圧の上昇，心拍数の抑制の解除，PおよびR波振幅の部分的回復および延長した相対不応期の短縮など心機能を改善した．これらの循環器系に対する作用は致死作用を抑制していると考えられた．

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KB-2796のIn vitroおよびIn vivoにおける抗血小板作用

山本紀子, 横田耕一, 山下明, 伊藤敬三

1991 年 98 巻 5 号 p. 337-344
発行日: 1991年
公開日: 2007/02/13

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.98.5_337

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Ca拮抗薬KB-2796(1-〔bis(4-fluorophenyl)metlly1〕-4-(2，3，4-trimethoxybenzyl)piperazine dihydrochloride;)の血小板機能に対する作用をモルモットおよびマウスを用いて検討した．モルモット多血小板血漿を用いたin vitroの実験では，血小板機能は高用量のKB-2796により抑制された．すなわち，collagen誘発〔³H〕5-HT放出に対するIC50値は940μMであり，collagen誘発およびADP誘発血小板凝集のIC50値はそれぞれ210および390μMであった．また，in vivoにおいてcollagenをモルモットの静脈内に投与した時に惹起される一過性の血小板減少に対して，KB-2796は10～100mg/kgの経口投与で用量依存的な抑制を示し，30mg/kg以上で溶媒投与群との間に有意差が認められた．しかし，ADPによる血小板減少に対しては抑制作用を示さなかった．マウスにcollagenとepinephrineを静脈内投与した時に惹起される血栓性致死に対して抑制作用を示し，ED50値は9．5mg/kg，p．o．であった．KB-2796はSalzman法改良法によるガラスビーズカラム通過時の血小板の粘着を10～100mg/kgの経口投与で用量依存的に抑制し，100mg/kgで溶媒投与群との間に有意差が認められた．このときカラム通過に伴って赤血球から放出されるADPおよびATPの増加が抑制された．KB-2796はモルモット赤血球の低張溶血を1～10μMで有意に抑制した．以上の結果から，KB-2796は血小板機能を抑制する作用を有しており，その作用には赤血球からのADPおよびATPの放出抑制が関与していることが示唆された．

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新規抗うつ薬Milnacipran hydrochloride(TN-912)の脳波および循環器に対する作用

川崎博己, 山本隆一, 占部正信, 貫周子, 田崎博俊, 高崎浩一朗

1991 年 98 巻 5 号 p. 345-355
発行日: 1991年
公開日: 2007/02/13

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.98.5_345

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新規抗うつ薬，milnacipran hydrochloride(TN-912)の脳波および循環器に対する作用をimipramine(IMP)およびmaprotiline(MPT)の作用と比較した．TN-912(10～100mg/kg)の経ロ投与は無麻酔・無拘束ラットの自発脳波と音刺激による脳波覚醒反応に対して，著明な変化を示さなかったが，IMP(10～100mg/kg)およびMPT(10～100mg/kg)の高用量投与は自発脳波の徐波成分の増加傾向と脳波覚醒反応の軽度抑制を生じた．無麻酔-無拘束ラットの循環器に対して，TN-912(10～100mg/kg)の経ロ投与により平均血圧の軽度上昇と高用量において心拍数減少がみられた．IMP(10～100mg/kg)とMPT(10～100mg/kg)により，用量依存性の血圧上昇と心拍数増加が認められた．麻酔イヌにおいてTN-912(1～30mg/kg)，IMP(0．3～10mg/kg)，MPT(1～10mg/kg)静脈内投与は，血圧下降を生じた．心拍数に対してTN-912は一定の作用を示さなかったが，IMPおよびMPTは用量依存的な増加を生じた．大腿動脈血流量はTN-912の30mglkgにより減少，IMPおよびMPTの低用量により減少，MPTの高用量により増加，IMPの高用量により著明に減少した．心電図に対して，TN-912(1～30mg/kg)によりS波の増大と高用量においてT波の増高がみられた．IMPは，投与直後・過性のRとS波振幅の減少，T波の増高，PQ間隔の延長を生じた．MPTは高用量においてR波振幅の減少，著明なT波の増高，PQ間隔の延長を生じた．モルモット摘出心房標本においてTN-912は高濃度の10^-4Mにおいて軽度の収縮力の増大と律動数の減少を生じた．IMP(10^-6M～10^-4M)およびMPT(10^-6～10^-4M)は濃度依存的な収縮力の減弱と律動数の減少を生じ，10^-4Mにおいて自動運動は停止した．以上，TN-912は既存の抗うつ薬IMPおよびMPTに比べて脳波および循環器に対する影響が少ない抗うつ薬である．

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新しい脳循環代謝改善薬1-(3，4-Dimethoxyphenyl)-2-(4-diphenylmethylpiperazinyl)ethanol dihydrochloride(NC-1100)の中枢薬理作用

田辺恭子, 木下ゆか子, 徳吉公司, 祝部大輔, 君島健次郎

1991 年 98 巻 5 号 p. 357-368
発行日: 1991年
公開日: 2007/02/13

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.98.5_357

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新しい脳循環代謝改善薬1-(3，4-dimethoxyphenyl)-2-(4-diphenylmethylpiperazinyl)ethanol dihydrochloride(NC-1100)にっいて，ddY系マウス，成熟ウサギおよびスナネズミを用いて主としてその中枢作用について検討を行った．マウスの自発運動量はNC-1100 10～50mg/kgの経口投与で，投与後80～120分頃まで増加がみられた．またmethamphetamineによる自発運動の亢進を増強した．回転棒試験および懸垂試験に対してまったく影響を与えず，pentobarbita1睡眠に対してもNC-1100はその開始および持続時間に有意の影響をおよぼさず，またHaffner法による鎮痛試験においても有意の作用は認められなかったが，ストレッチング(stretching)法によりNC-1100 100mg/kg投与群では有意にその発現回数が減少した．さらにNC-1100は最大電撃けいれん法およびpentetrazol法による抗けいれん作用はまったく認められず，またマウスの正常体温に対しても，methamplletamineの群毒性(死亡率)に対してもほとんど影響を与えなかった．慢性植え込み電極ウサギの脳波実験で，自発脳波には軽度の覚醒波が見られるほかはほとんど変化はなく，海馬後放電に対しては軽度の抑制を示したが，中脳網様体刺激による覚醒反応および後部視床下部刺激による覚醒反応にはまったく影響を与えなかった．ウサギの非減衰回転刺激による眼振はNC-1100投与後一時的に振幅の増大を示した．またスナネズミの両側総頸動脈結紮による脳波変化に対してNC-1100は改善効果を示す例があった．以上の結果からNC-1100は中枢作用の極めて少ない，脳循環代謝改善薬と考えられる．

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Hydrocortisone負荷ラット背部皮膚円形切除創モデルに関する基礎的検討

吉田昭彦, 荒木智子, 小俣武志, 山口格, 松田和夫, 栗本忠, 田頭栄治郎

1991 年 98 巻 5 号 p. 369-377
発行日: 1991年
公開日: 2007/02/13

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.98.5_369

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ラット背部皮膚に円形切除創を作製し，cortisoneを負荷した治癒遅延モデルの創傷治癒過程について肉眼的，生化学的ならびに病理組織学的観点から基礎的検討を行うと共に酸化亜鉛軟膏の影響についても併せて検討した．1)hydrocortisone sodium phosphate(HC-P)およびcortisone acetate(CA)はいずれも50mg/kg/day，s.c.投与により8日目の創傷部面積の縮小を有意に抑制したが，体重増加の抑制はHC-Pの方がCAよりはるかに軽度であった．2)HC-P(50mg/kg，s.c.)処置の創傷部面積と創傷部hydroxyproline(Hyp)量の経日変化では4～14日目において創傷部面積縮小の有意な抑制が，8日目では創傷部Hyp量の有意な減少が認められた．3)HC-P(50，75mg/kg，s.c.)は8日目において体重増加，創傷部面積の縮小および創傷部Hyp量の増加を用量依存的に抑制した．また，病理組織学的検索においても毛細血管の新生，線維芽細胞の増殖，および膠原繊維の増生等を抑制し，用量依存的な肉芽形成の抑制が認められた．4)組織計測においてHC-P(50mg/kg，s.c.)は傷害部(IZ)および未表皮被覆部(UZ)の縮小を抑制した．5)HC-P(50mg/kg，s.c.)処置により惹起した創傷治癒遅延モデルにおいて，酸化亜鉛軟膏は創傷部面積の縮小の遅延および創傷部Hyp量の減少を明らかに改善した．以上の結果より，本研究で作製したラット背部皮膚円形切除創HC-P負荷モデルはCA負荷よりも全身症状が比較的軽度で，創傷治癒剤の効果判定に際し，肉眼的(創傷部面積)，生化学的(創傷部Hyp量)，病理組織学的パラメーターから評価され得る有効なモデルであることが確認された．

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スナネズミを用いた脳虚血ならびにOuabainによる不整脈に関する実験的検討

中村忠男, 丸山裕

1991 年 98 巻 5 号 p. 379-387
発行日: 1991年
公開日: 2007/02/13

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.98.5_379

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スナネズミを用いて両側総頸動脈結紮時の心電図変化を調べるとともに，ouabain持続注入による心毒性作用への影響を脳虚血下および各種麻酔下で検討した．無麻酔下では両側総頸動脈結紮後に神経症状と心室性不整脈を生じ，約60分後までに全例が死亡した．これらの変化はpentobarbital麻酔下の180分間の観察で認められず，虚血脳保護作用に基づく抑制効果が示唆された．pentobarbital麻酔下にouabainを50μg/kg/minの割合で静脈内持続注入した場合，両側迷走神経遮断と非遮断では不整脈と致死を指標としたouabainの心毒性発現量に差はないが，両側総頸動脈結紮では非結紮に比べてouabainの心毒性発現量が増加し，毒性作用の抑制が認められた．halothane麻酔下に持続注入した場合，pentobarbital麻酔下に比べてouabainの心毒性発現量が減少し，毒性作用の増強が認められた．しかし，いずれの条件下でもouabainによって心室細動の発現はなかった．pentobarbital麻酔下にnorepinephrine(0.1～1000μg/kg)を静脈内投与した際に10μg/kg以上で，またisoproterenol(0.1～1000μg/kg)では1μg/kg以上で心室性期外収縮が発現したが，死亡例はなかった．isoproterenolによる不整脈はhalothane麻酔下に両側迷走神経を遮断しても増強されなかった．以上より，スナネズミでは，脳虚血時に心臓の刺激伝導系において異所性刺激能が生成されることが，またouabain持続注入時の心毒性作用はouabainの脳内移行によって増長され，さらに心筋ではcatecholamineに対する感受性が低いために心室細動を生じにくいことが推察された．

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ラットのNicotine弁別効果における側坐核の関与についての検討

宮田久嗣, 安東潔, 柳田知司

1991 年 98 巻 5 号 p. 389-397
発行日: 1991年
公開日: 2007/02/13

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.98.5_389

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SD系雄性ラットを用い，nicotineの弁別効果発現にかかわる脳内部位の検索を行った．オペラント実験箱の2つのレバーのうち一方をニコチンレバ一，他方を生理食塩水レバーと定めて，餌強化を用いて皮下投与によるnicotine0.5mg/kgと生理食塩水1ml/kgの弁別をラットに確立した．その後，側脳室または側坐核に両側性にガイド管を植え込み，各種薬物の脳内投与による般化テストを行った．この結果，皮下投与によるnicotineO．5mg/kgの弁別効果は，側脳室投与によるnicotine100μgおよび120μgに般化した．このことから，nicotineの弁別効果は同薬の中枢作用によって発現されることが示された．しかし，nicotineの弁別効果は，側脳室投与によるacetylcholine0.5～10μg(pllysostigmine0.03mg/kg皮下投与後)，および側坐核投与によるmetllamphetamine5～40μg，あるいはdopamine1～10μg(nialamide100mg/kg腹腔内投与後)には般化しなかった．すなわち，nicotineの弁別効果はこれらの薬物の弁別効果とは異なっていることが示された．一方，nicotineの弁別効果は，側坐核投与によるnicotine100μgにほぼ般化し，また，ニコチン性受容体の拮抗薬であるmecamylamine180μgの側坐核投与によって減弱した．これらのことから，nicotineの弁別効果には側坐核のニコチン性受容体が関与している可能性が示唆された．しかし，同部位のnicotineおよびmecamylamineに対する感受性が低い点で，側坐核がnicotineの弁別効果発現における主作用部位であるとは必ずしもいえない結果が得られ，今後さらに他の部位等の検討が必要であると考えられる．

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中枢Benzodiazepine ω₁型，ω₂型，ω₃型受容体に対するLormetazepamの作用

小沢正樹, 仲田行恵, 杉町恵子, 赤井哲夫, 山口基徳

1991 年 98 巻 5 号 p. 399-408
発行日: 1991年
公開日: 2007/02/13

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.98.5_399

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benzodiazepine(BZ)系睡眠導入薬lormetazepamのBZ受容体サブタイプ(ω₁型，ω₂型，ω₃型)への作用を明らかにする目的で，マウスhexobarbital睡眠試験と懸垂法筋弛緩試験，並びにラットBZ受容体結合試験を行い，他のBZ系薬物の結果と比較した．lormetazepamは他のBZ系薬物同様hexobarbital誘発正向反射消失時間を用量依存的に延長し，その最小作用量(1mg/kg，p.o.)はtriazolamやbrotizolamと同じで，diazepam(3．2mg，/kg，p.o.)やzopiclone(100mg/kg，p.o.)よりも低かった．lormetazepamは高用量では筋弛緩作用を示したが，その最小作用量(10mg/kg，p.o.)は正向反射消失増強作用の最小作用量よりも10倍高かった．他方，flunitrazepam，diazepam，triazolam，brotizolamの筋弛緩最小作用量は正向反射消失増強作用の最小作用量の各々0.3倍，1倍，1倍，3倍であった．〔³H〕flumazenilを用いた結合置換実験において，lormetazepamは小脳膜標品のω₁型受容体に強く結合し(Ki=10nM)，その結合親和性はflunitrazepamに比べ約3倍，diazepamに比べ約11倍高かった．lormetazepamは脊髄膜標品のω₂型受容体へも結合し，その結合親和性(Ki=29nM)は小脳膜標品への親和性の約1/3であった．他方，flunitrazepamやdiazepamは小脳膜ω₁型受容体および脊髄膜ω₂型受容体いずれにもほぼ等しい親和性で結合した．lormetazepamのGABA比(GABA存在と非存在下での結合阻害値IC50の比;GABA受容体への影響度の指標)は小脳膜ω₁型受容体では3．9であり，diazepam(3．3)やflunitrazepam(2．6)よりも高く，一方脊髄膜ω₂型受容体では4．0であり，diazepam(4．4)やnunitrazepam(5．1)よりも低かった．〔³H〕Ro5-4864を用いた腎臓膜ω₃型受容体結合置換実験においてlormetazepamの結合親和性(Ki=213nM)はdiazepam(Ki=362nM)やflunitrazepam(Ki=137nM)と同様に弱かった．以上の結果から，lormetazepamはBZ系睡眠導入薬の中でもとりわけその睡眠増強作用に比して筋弛緩作用が弱い薬物であること，並びにこの薬理学的な性質はlormetazepamがω₂型やω₃型受容体よりもω₁型受容体に対して，より強い結合親和性とアゴニスト活性を有していることに起因すると推察された．

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合成副腎皮質ステロイドMethylprednisolone aceponateの抗炎症作用

生駒幸弘, 山下雅世, 紙谷清, 中川英彦

1991 年 98 巻 5 号 p. 409-417
発行日: 1991年
公開日: 2007/02/13

DOIhttps://doi.org/10.1254/fpj.98.5_409

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methylprednisolone aceponate(MPA)の塗布時と全身投与時の抗炎症効果をbetamethasone 17-valerate(BV)，clobetasol 17-propionate(CP)，diflucortolone 21-valerate(DFV)，hydrocortisone 17-butyrate(HB)，hydrocortisone 17-butyrate 21-propionate(HBP)と比較した．ラットのクロトン油耳浮腫試験とマウスの遅延型アレルギー反応試験では，MPAの塗布時の抗炎症作用は強力なハロゲン型ステロイドのCP，DFVよりわずかに弱かったが，非ハロゲン型のHB，HBPより強力であった．BVの塗布時の抗炎症効果はラットではMPAより弱く，マウスではMPAより強かった．これらの両炎症モデルで，皮下投与時のMPAの抗炎症作用は塗布時に比べて弱かった．すなわち，各ステロイドの塗布時と皮下投与時の抗炎症力価の比はMPAが最も高く，MPAは局所抗炎症効果が強力で全身性作用が弱い薬物であることが示唆された．ラットのクロトン油耳浮腫試験において，MPAのC-21位の脱エステル型のmethylprednisolone 17-propionateとC-17，21位の両方が脱エステル型のmethylprednisolone(MP)の抗炎症作用は，塗布時ではMPAより弱く，皮下投与時ではそれぞれMPAよりやや強力か，または同等であった．したがって，塗布時と皮下投与時の抗炎症力価の比はMPAが最も高かった．このようなMPAの抗炎症外用剤としての優れた特徴は，本来活性の弱い非ハロゲン型ステロイドであるMPのC-17，21位をジエステル化することによりもたらされたと考えられる．

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